Potencial desaprovechado en las primeras fases de la enfermedad

En la última década, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control se ha consolidado en el tratamiento de muchas enfermedades oncológicas. Especialmente en la enfermedad tumoral avanzada, el ipilimumab, el nivolumab y co. desempeñan un papel importante en la actualidad. En una conferencia de prensa virtual, los expertos repasaron los éxitos conseguidos hasta la fecha y debatieron sobre el potencial de los inhibidores de los puntos de control en las fases iniciales de la enfermedad.

Especialmente en el melanoma maligno y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), los inhibidores de los puntos de control se han convertido en una parte indispensable del tratamiento. Sin embargo, en la última década también se han logrado avances significativos en otras entidades mediante el uso de estos inmunoterápicos. Como confirman los datos presentados recientemente en el congreso de la ESMO(Sociedad Europea de Oncología Médica ), los inhibidores de los puntos de control son capaces de prolongar la supervivencia a largo plazo en estadios avanzados de la enfermedad, incluidos el carcinoma de células renales y el mesotelioma pleural maligno. Así que han pasado muchas cosas desde la primera aprobación de un compuesto dirigido al CTLA4 en 2011. No sólo los pacientes con CPNM y melanoma maligno se benefician hoy de los nuevos estándares terapéuticos basados en sustancias dirigidas contra PD1, PD-L1 y CTLA4.

Sin embargo, su uso en fases más tempranas y no metastásicas de la enfermedad sigue siendo mucho más restringido. Esto podría cambiar pronto a la vista de la evolución actual del concepto de la enfermedad y de los primeros datos prometedores de los estudios. Por ejemplo, la administración adyuvante de nivolumab en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica parece reducir significativamente la tasa de recidiva, un hallazgo que ya ha conducido a la aprobación suiza de OPTIVO® en esta indicación. El uso temprano de los inhibidores de los puntos de control es prometedor debido a su mecanismo de acción. De este modo, el sistema inmunitario puede activarse contra el tumor siempre que sea lo más funcional posible y aún no haya sido modificado por la enfermedad u otras terapias. La inmunoterapia en el contexto adyuvante, neoadyuvante o perioperatorio también ofrece la oportunidad de atacar siempre que la carga tumoral sea baja, y la posibilidad de una curación satisfactoria, correspondientemente mayor. Hasta que se aclare la aplicación óptima de los distintos inhibidores de los puntos de control en las diferentes entidades tumorales, probablemente pasarán más décadas. Pero se han sentado las bases y los pacientes ya se están beneficiando de la administración cada vez más temprana de inhibidores de puntos de control.   

Inhibidores de puntos de control en estadios avanzados de la enfermedad: nuevos datos a largo plazo

En el Congreso ESMO 2021 se presentaron nuevos datos a largo plazo sobre la inmunoterapia dual con ipilimumab más nivolumab en el carcinoma de células renales avanzado y el mesotelioma pleural maligno. Estos subrayan el beneficio de los inhibidores de los puntos de control en ambas indicaciones y son una pieza más del rompecabezas en la investigación de la clase de fármacos; ya se han obtenido las aprobaciones correspondientes.

Tras cinco años de seguimiento, el estudio de fase III CheckMate-214 demostró un beneficio sostenido de nivolumab más ipilimumab frente a sunitinib en el carcinoma de células renales avanzado de primera línea (tab. 1). En particular, los pacientes con riesgo bajo e intermedio se benefician de la inmunoterapia, observándose un efecto positivo en todos los subgrupos. Cinco años es el mayor tiempo de seguimiento de un ensayo de fase III que utiliza una combinación de inhibidores de puntos de control hasta la fecha. Con una mediana de supervivencia global (mOS) de casi 56 meses en el grupo de intervención, se comunicó la mayor supervivencia global jamás observada en un ensayo de fase III en carcinoma avanzado de células renales. Además, después de cinco años, el 31% de los pacientes en tratamiento combinado con ipilimumab y nivolumab siguen sin progresión. Se trata de claros avances en el tratamiento de una enfermedad difícil de tratar y de pronóstico desfavorable.

El mesotelioma pleural maligno también representa un cuadro clínico de pronóstico extremadamente desfavorable con opciones terapéuticas hasta ahora limitadas. Los datos a 3 años del estudio CheckMate-743 muestran ahora: la supervivencia puede prolongarse de forma sostenible mediante el uso de ipilimumab más nivolumab (tab. 2) . La inmunoterapia doble se comparó en el ensayo de fase III con la quimioterapia estándar (cisplatino/carboplatino más pemetrexed) en primera línea. Es alentador que también se estén realizando estudios a gran escala en entidades poco frecuentes, ya que los inhibidores de los puntos de control también tienen potencial en este caso, que aún debe caracterizarse más.

Centrarse en las primeras fases de la enfermedad: ¿un potencial sin explotar?

Mientras que la inmunoterapia para los cánceres avanzados se considera ahora el tratamiento estándar en muchos lugares, su uso en estadios más tempranos ha sido menos investigado – y por lo tanto es más controvertido. En términos de control óptimo de la enfermedad, es importante considerar cuidadosamente el uso de inhibidores de los puntos de control también en los contextos adyuvante, neoadyuvante y perioperatorio. Aunque se dispone de algunos resultados de estudios alentadores (Tab. 3), faltan datos y estudios a más largo plazo sobre el tratamiento de primera línea.

También existe una considerable necesidad insatisfecha de desarrollo de nuevas terapias para cánceres menos avanzados. El riesgo de recidiva suele ser elevado incluso tras una resección completa. Por ejemplo, es de hasta el 85% para el melanoma maligno, de alrededor del 70% para el carcinoma hepatocelular y de hasta el 50% para el carcinoma de vejiga con invasión muscular. El uso de agentes inmunoterapéuticos para reducir este riesgo de recurrencia tiene sentido científico y se está investigando actualmente en muchas entidades. Por otro lado, siempre hay que tener en cuenta la toxicidad adicional, que tiende a ser mayor con un sistema inmunitario intacto, así como la eficacia.

Para evaluar la percepción actual y la aplicación práctica de las terapias con inhibidores de puntos de control en las fases iniciales de la enfermedad, el Dr. Kald Abdallah, Director de Oncología Médica de Bristol Myers Squibb, presentó una encuesta reciente. Se evaluaron las respuestas de 256 oncólogos, cirujanos y otros médicos especializados de cinco países. Los resultados indican una importancia creciente de la inmunoterapia también en el contexto neoadyuvante, adyuvante y perioperatorio. En la actualidad, la aplicación tiene lugar a menudo en el contexto de los estudios, lo que indica una pronunciada dinámica en el campo. No obstante, las quimioterapias se siguen utilizando con mucha más frecuencia según la norma anterior. Los médicos señalaron la supervivencia a largo plazo, la prevención de recidivas y la calidad de vida -en orden descendente- como los factores más importantes que contribuyen a las decisiones de tratamiento. En general, cerca del 90% de los encuestados mostraron mucho entusiasmo por el uso de inhibidores de puntos de control en estadios más tempranos de la enfermedad. El mayor potencial se estimó para el cáncer de pulmón, el melanoma y el cáncer de vejiga.

La conclusión es que el ipilimumab, el nivolumab y compañía representan un importante campo de investigación en fases cada vez más tempranas de diversas enfermedades oncológicas. En los próximos años, con los intensos esfuerzos de investigación actuales, es probable que aún queden algunas aprobaciones por llegar. Es importante identificar a los pacientes que se beneficiarán de la administración adyuvante, neoadyuvante o perioperatoria, y no olvidar a los que padecen cánceres poco frecuentes.

Fuente: Bristol Myers Squibb ESMO 2021 Media Event: What is the Potential of Immunotherapy to Live Up to the Promise of Long-Term Survival in Early Stages of Cancer? 20.09.2021, implementación virtual.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(5): 40-41