Cuanto más bajo mejor y más vale pronto que tarde: ésta es la estrategia en el tratamiento de las LDL. Mientras se desarrolla una nueva sustancia esperanzadora para la reducción de las LDL con el anticuerpo PCSK9, la hipótesis de las HDL se ha tambaleado.
El tratamiento de la dislipidemia se centra principalmente en la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En función del grupo de riesgo, las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) recomiendan un LDL de <1,8 mmol/l (70 mg/dl) en pacientes con un riesgo muy alto, en pacientes con un riesgo alto valores de <100 mg/dl y en riesgo moderado valores de LDL de <3,0 mmol/l 115 mg/dl (Tab.1).
Además de los factores que modifican el estilo de vida, la terapia farmacológica con estatinas es de gran importancia en el tratamiento de la dislipidemia. Diversos estudios han demostrado que las estatinas pueden reducir significativamente la morbilidad y la mortalidad cardiovascular tanto en prevención primaria como secundaria. La cuestión de si existe un umbral por encima del cual no puede detectarse ningún efecto positivo del tratamiento con LDL permaneció sin respuesta durante mucho tiempo. Un metaanálisis del CTT de 14 ensayos con estatinas (Fig. 1 ) [1] aporta ahora una respuesta.
Esto demostró que por cada unidad de LDL reducida en 1 mmol/l, el número de muertes totales se reducía en un 12% anual y el número de muertes por cardiopatía coronaria hasta en un 19%. “Esto confirma la hipótesis de una relación lineal entre la reducción de LDL y la disminución de los episodios cardiovasculares”, afirmó en Davos el Prof. John Chapman, médico del Hôpital de la Pitié de París. “¡Así que cuanto más bajo sea el LDL, mejor!”
La reducción precoz de las LDL requiere
Una edad avanzada, así como la presencia de factores de riesgo durante muchos años, hacen que el riesgo residual siga siendo elevado a pesar de las opciones de tratamiento existentes.
Para averiguar qué impacto tienen los niveles bajos de LDL a lo largo de la vida en el riesgo cardiovascular, Ference et al. lanzaron un estudio sobre el impacto de las LDL en el riesgo cardiovascular. un estudio de personas que tenían diferentes variantes genéticas, cada una de ellas asociada a un LDL bajo [2]. Los autores pudieron demostrar que el riesgo de cardiopatía coronaria es tres veces menor cuando se reduce el colesterol LDL a una edad temprana. “Así que ya no es sólo cuanto más bajo mejor, sino también mejor pronto que tarde”, dijo el profesor Chapman.
En cuanto a la seguridad del tratamiento con estatinas, el ponente señaló que la rabdomiólisis es una complicación dependiente de la dosis y bastante rara. Además, un metaanálisis que mostraba una asociación positiva entre el tratamiento con estatinas y la diabetes mellitus de nueva aparición había causado incertidumbre recientemente [3]. Sin embargo, el riesgo de diabetes se considera bajo en comparación con los beneficios del tratamiento con estatinas.
La hipótesis de las HDL sigue sin confirmarse
La hipótesis de las HDL (lipoproteínas de alta densidad) tiene su origen en estudios epidemiológicos que han demostrado una relación inversa entre el nivel de HDL y la incidencia de enfermedades coronarias. Además, se observó un efecto antiaterogénico directo del colesterol HDL en estudios con sujetos sanos. “Estos resultados han planteado la cuestión de si se debe elevar adicionalmente el colesterol HDL en pacientes con un riesgo cardiovascular elevado”, afirmó el Dr. Ulf Landmesser, de la Clínica de Cardiología del Hospital Universitario de Zúrich.
Con la finalización prematura de los ensayos AIM-HIGH y HPS2-THRIVE con niacina, la hipótesis de las HDL se tambalea ahora [4, 5]. “Aunque el ensayo AIM-HIGH era demasiado pequeño para demostrar un efecto de la niacina, el aumento de los acontecimientos cardiovasculares en el ensayo HPS2-THRIVE puede deberse a las propiedades posiblemente proaterogénicas del antagonista de los receptores de prostaglandinas laropiprant”, afirmó el profesor Landmesser. Esta sustancia se utilizó para prevenir la aparición indeseada de “enrojecimientos” bajo la niacina.
Otra estrategia para influir positivamente en el colesterol HDL es inhibir la proteína de transferencia del colesterol (CETP). Esto provoca una inversión del transporte de colesterol de la periferia al hígado, lo que conlleva un aumento del colesterol HDL y una disminución del LDL circulante. Debido al aumento de los episodios cardiovasculares, así como de la mortalidad por todas las causas, el estudio del inhibidor de CETP torcetrapib tuvo que interrumpirse prematuramente [6]. “Hemos creído durante demasiados años que podemos influir en la aparición de eventos cardiovasculares simplemente cambiando el colesterol HDL”, afirma el Prof. Landmesser. Un problema es que la hipótesis de las HDL se basa principalmente en estudios con sujetos sanos. Estudios recientes demuestran ahora que el papel de las HDL depende en gran medida de si una persona está sana o ya padece una cardiopatía coronaria. En este contexto, la cuestión del tratamiento combinado de LDL y HDL ocupará probablemente a la comunidad científica durante algún tiempo.
El nuevo chico del bloque: PCSK9
El descubrimiento accidental de que las personas con una mutación del gen PCSK9 tienen un colesterol LDL en sangre significativamente más bajo condujo al desarrollo de un anticuerpo monoclonal con el mismo nombre. La PCSK9 es una glicoproteína que se segrega principalmente en el hígado. En ratones, la sobreexpresión de PCSK9 provocó una disminución de los receptores LDL en el hígado, lo que se reflejó en un aumento del colesterol LDL en la sangre. Por el contrario, la ausencia de PCSK9 se asoció a un aumento de los receptores de LDL, así como a una mayor captación de LDL del plasma. Como se demostró en el estudio ARI, el colesterol LDL medio se redujo en un 28% y el riesgo de enfermedad coronaria en un 88% en los individuos afroamericanos con una mutación PCSK9 (Fig. 2) [7].
Los resultados publicados recientemente de un estudio de fase II en el que se investigó el anticuerpo monoclonal a diferentes dosis (150, 200 y 300 mg) e intervalos de dosificación (dos o cuatro semanas) en pacientes con hipercolesterolemia familiar en tratamiento con estatinas, con o sin ezetimiba, dieron una idea de la reducción extrema de LDL que cabe esperar de esta terapia [8]. Como dijo el Prof. John Kastelein, médico de Ámsterdam (Países Bajos), varios fabricantes trabajan actualmente en el desarrollo de anticuerpos contra la PCSK9.
Bibliografía del editor
Fuente: Cardiology Update 2013, 10-15 de febrero, Davos
