Predicción de recaídas tras la interrupción de los antidepresivos

No todos los pacientes deprimidos en remisión se benefician de los antidepresivos en términos de prevención de recaídas. Muchos pacientes quieren dejar de tomar sus antidepresivos, en parte debido a efectos secundarios indeseables. Actualmente, no existen predictores de qué pacientes recaerán y cuáles no. Es posible que los biomarcadores neurobiológicos puedan servir como predictores. El Ensayo de Interrupción de Antidepresivos (AIDA, por sus siglas en inglés) está investigando los factores predictivos de una interrupción segura continuando la búsqueda de pacientes que están en remisión y desean interrumpir su antidepresivo.

La recaída es un problema clínicamente muy relevante en el tratamiento de la depresión. La prevalencia de recaídas a lo largo de la vida es muy alta, del 60% tras el primer episodio, y el riesgo aumenta con el número de episodios [1]. Sin medicación antidepresiva (ADM), dos tercios de los pacientes recaen en un plazo de dos años, mientras que con ADM sólo lo hace un tercio [2]. Por un lado, esto demuestra que el riesgo de recaída puede reducirse en un 50% (del 60% al 30%) continuando el tratamiento con ADM. Por otro lado, dos tercios de los pacientes no se benefician lo suficiente de la ADM porque tuvieron una recaída a pesar de la ADM o porque no habrían recaído incluso sin la ADM. Un tercio de los pacientes probablemente se benefician y no recaen gracias a la ADM.

Aumentar la motivación para seguir tomando antidepresivos

Se sabe que los antidepresivos tienen efectos secundarios como la disfunción sexual o el aumento de peso. Debido a estos efectos secundarios, muchos pacientes interrumpen la medicación a petición propia y a menudo en contra del consejo médico [3,4] – incluyendo el tercero que muy probablemente se beneficiaría de continuar con el ADM. Además, existen pruebas de que el uso prolongado de ADM conduce al desarrollo de tolerancia y podría aumentar artificialmente el riesgo de recaída tras la interrupción al inducir procesos de contrarregulación [5]. Por lo tanto, un tratamiento individualizado con una recomendación de tratamiento personalizada podría tener un gran valor clínico a largo plazo. Si los pacientes saben que el tratamiento continuado con un ADM es necesario para ellos personalmente para prevenir las recaídas, esto también podría aumentar la motivación para tomar la medicación.

¿Cómo puede predecirse el riesgo de recaída?

Para decidir si un paciente concreto se beneficiará o no de un tratamiento adicional con ADM, necesitamos predictores que pronostiquen el curso de la enfermedad depresiva y distingan entre los distintos grupos de pacientes. Los predictores pueden ser, por ejemplo, información clínica, variables genéticas, biomarcadores o una combinación de estas variables. De hecho, sin embargo, existe muy poca literatura e investigación sobre este tema. Un factor predictivo del riesgo de recaída tras la interrupción podría ser el tipo de respuesta a la ADM. Parece existir un mayor riesgo en los pacientes que responden lenta pero persistentemente al ADM, mientras que los pacientes que responden rápidamente pero no de forma persistente (los llamados “respondedores al placebo”) no presentan un mayor riesgo de recaída tras la interrupción [6,7]. La duración del tratamiento es otro posible factor predictivo, al que también se hace referencia en las directrices sobre la terapia de mantenimiento [8]. Las recomendaciones se basan en observaciones del curso natural de los episodios depresivos. Dado que un episodio depresivo suele durar de seis a nueve meses, ésta es también aproximadamente la duración recomendada de la terapia de mantenimiento [9]. Sorprendentemente, sin embargo, los estudios aún no han demostrado claramente que el riesgo de recaída tras la interrupción disminuya con la duración del tratamiento [2,10–12].

Otro posible factor de predicción es el número de episodios anteriores. Aunque se supone que un mayor número de episodios aumenta el riesgo de recaída tras la interrupción, por ejemplo debido a que el riesgo global de recaída aumenta con el número de episodios previos, dos metaanálisis sobre este tema llegaron a conclusiones opuestas [11,12].

Biomarcadores como predictores del riesgo de recaída

Hasta donde sabemos, ningún estudio ha investigado aún el potencial de los biomarcadores como predictores del riesgo de recaída tras la interrupción del ADM. Los biomarcadores neurobiológicos sólo se han estudiado hasta ahora en relación con el riesgo general de recaída, independientemente del consumo de ADM. Por ejemplo, un estudio utilizó la resonancia magnética funcional (IRMf) para examinar la actividad cerebral mientras los sujetos veían películas tristes. Una disminución de la actividad occipital, en relación con la prefrontal medial, predijo la recaída (Fig. 1) [13]. Otro estudio utilizó estímulos que desencadenaban sentimientos de culpa. Aquí, el aumento de la conectividad entre el córtex prefrontal medial y el lóbulo temporal anterior predijo la recaída [14].

El papel relevante del córtex prefrontal medial en la anhedonia, uno de los síntomas centrales de la depresión, también se ha confirmado en modelos animales. En los roedores, el córtex prefrontal medial controla la interacción dopaminérgica del mesencéfalo con el cuerpo estriado [15]. El aumento de la actividad del córtex prefrontal medial conduce a una reducción del afán de recompensa, lo que a menudo se refleja en las personas como un trastorno del impulso.

En resumen, sería clínicamente útil identificar a los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento adicional con ADM. Aunque todavía no existen predictores para ello, las características neurobiológicas tienen un gran potencial. Para ello, es importante estudiar los efectos neurobiológicos del propio destete, que aún no se conocen bien.

El estudio de destete AIDA

El objetivo del Estudio sobre la Interrupción de los Antidepresivos (AIDA, www.absetzstudie.ch), financiado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia y la Fundación Alemana para la Investigación, es, por un lado, encontrar predictores para la interrupción segura de los ADM y, por otro, investigar el efecto de la interrupción de la medicación en la neurobiología y el comportamiento de los pacientes. El estudio se lleva a cabo en la Unidad de Neuromodelación Traslacional en colaboración con el Hospital Psiquiátrico Universitario de Zúrich y la Charité de Berlín. La reactividad emocional, la planificación del comportamiento y la regulación de las emociones se registran con imágenes funcionales (fMRI y EEG). En combinación con los nuevos enfoques de la llamada “psiquiatría computacional” [16], se modelan y cuantifican matemáticamente [17]. Además, también se están investigando las medidas que han demostrado ser buenos predictores de la respuesta a la ADM. El objetivo a largo plazo es identificar parámetros clínicamente relevantes y medibles para que el destete sea más seguro.

Conclusión

La prevención de recaídas es un componente importante del éxito del tratamiento de la depresión a largo plazo. Aunque los antidepresivos son eficaces en general para prevenir las recaídas, no todos los pacientes responden. Los efectos secundarios pueden plantear dificultades importantes para los tratamientos a largo plazo y muchos pacientes optan por no seguir un tratamiento farmacológico prolongado. Para minimizar las recaídas, sería importante identificar a los pacientes que pueden dejar la medicación sin peligro. Sin embargo, hasta ahora no se han encontrado predictores de una interrupción segura. Los biomarcadores neurobiológicos podrían servir como buenos predictores. Por eso estamos llevando a cabo actualmente en Zúrich y Berlín el Estudio de Interrupción de Antidepresivos (AIDA), un estudio observacional con el objetivo de identificar los factores predictivos de una interrupción segura.

Literatura:

1. Asociación Americana de Psicología.: Manual diagnóstico y estadístico-revisión del texto (DSM-IV-TR). APA 2000.
2. Geddes JR, et al: Prevención de recaídas con tratamiento farmacológico antidepresivo en trastornos depresivos. Una revisión sistemática. Lancet 2003; 361(9358): 653-661.
3. Olfson M, et al: Continuidad del tratamiento antidepresivo para adultos con depresión en Estados Unidos. Am J Psychiatry 2006; 163(1): 101-108.
4. Hunot VM, et al: Un estudio de cohortes sobre la adherencia a los antidepresivos en atención primaria. La influencia de la preocupación por los antidepresivos y las preferencias de tratamiento. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007; 9(2): 91-99.
5. Andrews PW, et al: Azul de nuevo. Los efectos perturbadores de los antidepresivos sugieren una homeostasis monoaminérgica en la depresión mayor. Front Psychol 2011; 2.
6. Nierenberg AA, et al: Tratamiento de continuación controlado con placebo con mirtazapina. El patrón agudo de respuesta predice la recaída. Neuropsicofarmacología 2004; 29(5): 1012-1018.
7. Stewart JW, et al: Utilización del análisis de patrones para predecir la recaída diferencial de pacientes con depresión mayor remitidos durante 1 año de tratamiento con fluoxetina o placebo. Arch Gen Psychiatry 1998; 55(4): 334-343.
8. DGPPN, et al.: para el grupo de directrices Depresión unipolar. S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression – Langfassung, 2.  Auflage. 2015.   
9. Spijker J, et al: Duración de los episodios depresivos mayores en la población general. Resultados del Estudio de Incidencia y Encuesta de Salud Mental de los Países Bajos (NEMESIS). Br J Psychiatry J Ment Sci 2002; 181: 208-213.
10. Glue P, et al: Metaanálisis de ensayos de antidepresivos para la prevención de recaídas en trastornos depresivos. Aust N Z J Psychiatry 2010; 44(8): 697-705.
11. Kaymaz N, et al.: Pruebas de que los pacientes con episodios depresivos únicos frente a los recurrentes son diferencialmente sensibles a la interrupción del tratamiento. Un metaanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo. J Clin Psychiatry 2008; 69(9): 1423-1436.
12. Viguera AC, et al: Interrupción del tratamiento antidepresivo en la depresión mayor. Harv Rev Psychiatry 1998; 5(6): 293-306.
13. Farb NAS, et al: Las respuestas ligadas al estado de ánimo en el córtex prefrontal medial predicen la recaída en pacientes con depresión unipolar recurrente. Biol Psiquiatría 2011; 70(4): 366-372.
14. Lythe KE, et al: Hiperconectividad autoinculpatoria selectiva entre las cortezas temporal anterior y subgenual y predicción de episodios depresivos recurrentes. JAMA Psiquiatría 2015; 72(11): 1119-1126.
15. Ferenczi EA, et al.: Regulación cortical prefrontal de la dinámica de los circuitos cerebrales y del comportamiento relacionado con la recompensa. Science 2016; 351(6268): aac9698.
16. Huys QJM, et al.: La psiquiatría computacional como puente entre la neurociencia y las aplicaciones clínicas. Nature Neurosci [aceptado, publicación anticipada].
17. Huys QJM, et al: Interacción de estrategias de planificación aproximada. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112(10): 3098-3103.

InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2016; 14(2): 16-19.