Primer modulador selectivo del receptor S1P en gastroenterología

Ozanimod ofrece una nueva opción de tratamiento para los pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o ninguna respuesta a la terapia convencional o a un biológico, o que no pueden tolerar estos fármacos. Así, la sustancia activa está ahora aprobada para dos indicaciones: Para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) activa remitente-recurrente y la CU activa.

Ozanimod (ZEPOSIA®), además del tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente, ahora también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) de moderada a gravemente activa que hayan respondido de forma inadecuada, hayan dejado de responder o sean intolerantes a la terapia convencional o a un agente biológico. Se trata de un nuevo mecanismo de acción a través de la modulación selectiva del receptor de S1P [1,2], que administrado por vía oral 1× al día [1] presenta una fuerte eficacia a través de una respuesta rápida, una remisión sostenida [1,2] y un buen perfil de seguridad [2,3].

El modulador del receptor S1P y su potencial

Las opciones de tratamiento de la CU se han investigado durante más de 60 años, desde los años 50, cuando se publicaron los primeros estudios controlados con placebo sobre el uso de corticosteroides, hasta el primer uso de inmunosupresores, pasando por los primeros estudios controlados con placebo sobre el uso de aminosalicilatos. Desde 2005 se han realizado nuevos avances con el primer biológico aprobado en la UE para la CU activa de moderada a grave (Fig. 1) [4–8]. En los últimos diez años en particular, ha habido muchas nuevas aprobaciones y, por tanto, también nuevas posibilidades para tratar a los pacientes, explica el doctor Pascal Juillerat, especialista en gastroenterología y hepatología del Centro Crohn et colite de Lausana.

La experiencia práctica con terapias biológicas en pacientes con CU ha demostrado que son eficaces en el 50-60% de los pacientes [9,10], que pueden durar hasta 24 meses de media [11]. Así, hay menos dependencia de los corticosteroides [9]. Sin embargo, se calcula que entre el 7 y el 65% de los pacientes interrumpen el tratamiento con biológicos en ≤12 meses de tratamiento [9,11,12]. En el 8-36% de los pacientes, incluso hay que aumentar la dosis [9–11] y el 4,5-20% de los pacientes cambian a otro biológico dentro del tratamiento [11,12]. Los fármacos de moléculas pequeñas (SMD) representan una nueva opción de tratamiento en este caso. Actúan intracelularmente, se administran por vía oral y su vida media es corta. Además, a diferencia de los biológicos, los DME no son antigénicos (Tab. 1) [13].

La esfingosina-1-fosfato (S1P) biológicamente activa es un mediador lipídico conocido como “molécula pequeña” que interviene en muchos procesos fisiológicos importantes [14,15]. Se encuentra en un rango micromolar bajo en el plasma, en un rango nanomolar alto en la linfa y en concentraciones muy bajas en los tejidos [14,16–20]. La secreción de S1P específica de cada tejido y su metabolismo extracelular facilitan la formación de gradientes de S1P en diferentes compartimentos biológicos y permiten la activación selectiva del receptor en diferentes sitios [17,21]. Mecanismos estrictamente regulados garantizan que el ligando S1P esté presente en los tejidos linfoides en cantidades inferiores a las del líquido linfático y el torrente sanguíneo, lo que crea un gradiente vascular de concentración de S1P. La unión de la S1P al receptor S1P1 expresado por los linfocitos permite que éstos salgan de los tejidos linfoides al torrente sanguíneo a través del gradiente de S1P, produciéndose la internalización del receptor S1P1 a altas concentraciones de S1P. La S1P es esencial para el tráfico de linfocitos, la vascularización y la neurogénesis y se ha identificado como un importante segundo mensajero en el desarrollo y la cronificación de la inflamación [22]. Es el ligando natural de los 5 receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de la familia de receptores S1P (S1P1-5) [33].

La unión de la S1P al receptor S1P1 de la superficie de los linfocitos regula la salida de la mayoría de los linfocitos del tejido linfoide [14,24]. En este proceso, la S1P se une al receptor S1P1 de la superficie de los linfocitos [14,25] y el complejo se internaliza en la célula [14,24]. La S1P1 regresa a la membrana plasmática y se recicla [14,24]. Los linfocitos salen del tejido linfoide siguiendo un gradiente de concentración de S1P entre el tejido linfoide (bajo), el torrente sanguíneo (alto) y el tejido inflamado (alto) [14,24,26]. En la EII, los linfocitos activados impulsan una respuesta inflamatoria aguda y mantienen la inflamación crónica en el intestino [28–30]. El nivel de S1P es por tanto elevado [25–27].

Mecanismo de acción potencial del ozanimod

La unión del ozanimod al receptor S1P1 en la superficie de los linfocitos puede conducir a una internalización sostenida del receptor y a una reducción de la capacidad de los linfocitos para responder al gradiente de S1P [31,32]. La internalización y la degradación del receptor S1P1 inducidas por el ozanimod impiden la salida de los linfocitos activados del tejido linfoide, reduciendo así la circulación de linfocitos proinflamatorios hacia la mucosa intestinal. Se cree que la internalización del receptor S1P1 interfiere en la respuesta de los linfocitos al gradiente de S1P entre el tejido linfoide, el torrente sanguíneo y el tejido inflamado [31,32]. Esto conduce a una menor migración de linfocitos proinflamatorios del tejido linfoide al torrente sanguíneo [31] y puede impedir la migración de linfocitos al intestino. El ozanimod puede tener efectos adicionales sobre los receptores de S1P expresados en el intestino, que aún se están investigando.

Los efectos de la S1P están mediados por toda una familia de receptores de S1P acoplados a proteínas G. En total, existen cinco subtipos diferentes de receptores que se expresan en distintos tipos de células y median diferentes funciones. El subtipo 1 del receptor es esencial para la migración de los linfocitos. El subtipo 5 del receptor también está modulado por el ozanimod, pero esta unión probablemente sólo desempeña un papel subordinado. Los otros subtipos de receptores 2-4, que casi no desempeñan ningún papel en la regulación errónea de la respuesta inmunitaria en la EII, prácticamente no se ven afectados por la terapia con ozanimod. Para los subtipos 1 y 5, el ozanimod y sus metabolitos activos son altamente selectivos, evitando efectos no deseados fuera de diana en los otros subtipos de receptores S1P.

En los pacientes que recibieron placebo continuo, el nivel medio de ALC se mantuvo estable a lo largo del tiempo entre 1,8-2,1 ×^109/L1. En los pacientes tratados con ozanimod durante la terapia de inducción y mantenimiento, el nivel medio de ALC disminuyó al 43-45% del valor basal (0,79 ×^109/L) al final de la inducción y luego se mantuvo aproximadamente en el mismo nivel durante la terapia de mantenimiento. En los pacientes que pasaron de la inducción con ozanimod al placebo para la terapia de mantenimiento, los niveles medios de ALC se recuperaron en ocho semanas y volvieron a los niveles previos al tratamiento en 18 semanas tras la interrupción del ozanimod [33].

Ozanimod disminuye principalmente la circulación de células B CD19+ y células T CD3+, que participan en la regulación de la inflamación [34]. La reducción es dependiente de la dosis y se traduce en una disminución mínima o nula de los monocitos y las células NK y NKT [34]. La reducción inducida de linfocitos en la circulación periférica tiene diferentes efectos en las subpoblaciones de leucocitos, con una mayor disminución en las células implicadas en la respuesta inmunitaria adaptativa. El ozanimod tiene efectos mínimos sobre las células que participan en la respuesta inmunitaria innata y contribuyen a la vigilancia inmunitaria [35], por lo que sigue siendo posible una defensa inmunitaria eficaz, por ejemplo, contra las infecciones o el desarrollo de tumores.

Una mirada a la eficacia – el estudio TRUE NORTH

Para ilustrar los datos de eficacia de Ozanimod, el Prof. Alain Schoepfer, MD, Jefe de Medicina y Jefe Adjunto de la División de Gastroenterología y Hepatología del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) de Lausana, hace referencia al estudio TRUE NORTH. Un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ozanimod como terapia de inducción y mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa. De los 1831 pacientes que se sometieron al cribado, 1012 se inscribieron en el estudio. Un total de 645 pacientes participaron en la cohorte 1 y fueron asignados aleatoriamente a recibir ozanimod (429 pacientes) o placebo (216 pacientes) de forma doble ciego; 367 pacientes recibieron ozanimod en etiqueta abierta en la cohorte 2. Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 75 años y padecían CU de moderada a gravemente activa (puntuación total de Mayo de 6 a 12, subpuntuación endoscópica ≥2, subpuntuación de hemorragia rectal ≥1, subpuntuación de frecuencia de deposiciones ≥1). Se permitieron aminosalicilatos orales estables, prednisona (≤20 mg/día) o budesonida MMX antes del cribado y durante la inducción. Los pacientes fueron excluidos del estudio si no habían respondido a la terapia de inducción con al menos dos biológicos aprobados para el tratamiento de la colitis ulcerosa, tenían una cardiopatía clínicamente relevante o padecían uveítis o edema macular. Después de 10 semanas, los pacientes que respondieron clínicamente al ozanimod en cualquiera de las cohortes se volvieron a aleatorizar para recibir ozanimod doble ciego o placebo para la fase de mantenimiento (hasta la semana 52). El criterio de valoración primario para ambos periodos de tiempo fue el porcentaje de pacientes con remisión clínica determinada por la puntuación Mayo en tres partes. Los pacientes que recayeron tuvieron la opción de pasar a la extensión abierta (ozanimod 0,92 mg) dentro de la fase de mantenimiento y seguir beneficiándose así del fármaco [36,37].

Resultados de eficacia en la fase de inducción y mantenimiento

En la semana 10, el porcentaje de pacientes con remisión clínica fue significativamente mayor en el grupo de ozanimod que en el de placebo (18,4% frente a 6,0%, p<0,001). También se observaron mejoras significativas con ozanimod en comparación con placebo en los tres criterios de valoración secundarios principales de respuesta clínica, mejora endoscópica y cicatrización de la mucosa (p<0,001 en todas las comparaciones). El porcentaje de pacientes con remisión histológica fue 10,8 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95%, 5,8 a 15,8) mayor con ozanimod que con placebo. Los resultados de eficacia de los pacientes de la cohorte 2 fueron similares a los de los pacientes tratados con ozanimod en la cohorte 1.

De los 457 pacientes que respondieron al ozanimod durante la fase de inducción y que posteriormente fueron aleatorizados a la fase de mantenimiento, el 37,0% en el grupo de ozanimod y el 18,5% en el grupo de placebo presentaron una remisión clínica en la semana 52 (p<0,001). Todos los criterios de valoración secundarios clave también mejoraron significativamente con el tratamiento con ozanimod en comparación con el placebo en la semana 52; la incidencia de remisión histológica también mejoró con el tratamiento con ozanimod. Los tamaños de los efectos del tratamiento en los pacientes con exposición a antagonistas del TNF fueron similares a los de los pacientes sin dicha exposición. Los resultados de los análisis de sensibilidad para el criterio de valoración primario (tanto durante la fase de inducción como de mantenimiento) fueron coherentes con los del análisis primario.

Un análisis post hoc mostró que las subescalas de hemorragia rectal y frecuencia de las deposiciones disminuyeron en la segunda semana (es decir, una semana después de finalizar el ajuste de la dosis durante la fase de inducción) en los pacientes que recibieron ozanimod. Se observó una mayor reducción de los niveles de calprotectina fecal con respecto al valor inicial con ozanimod que con placebo tanto en la fase de inducción como en la de mantenimiento.

Figura 2 [36] muestra en A el criterio de valoración primario (área sombreada) y los principales criterios de valoración secundarios de la fase de inducción (cohorte 1) en la semana 10, y en B el criterio de valoración primario (área sombreada) y los principales criterios de valoración secundarios de la fase de mantenimiento en la semana 52. Se indican los porcentajes de pacientes con cada criterio de valoración (así como el número y el total de pacientes), y las diferencias entre grupos se indican en puntos porcentuales con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los puntos finales se indican en el orden del procedimiento de prueba jerárquico. La población modificada por intención de tratar incluyó a todos los pacientes aleatorizados para recibir al menos una dosis de ozanimod o placebo. El análisis en la fase de inducción se basó en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel de dos caras y se estratificó según el uso de glucocorticoides en el cribado y el uso previo de un antagonista del TNF. El análisis en la fase de mantenimiento se basó en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel de dos caras y se estratificó según el estado de remisión clínica en la semana 10 de la fase de inducción y el uso de glucocorticoides en la semana 10 de la fase de inducción. Los datos que faltaban se trataron mediante la imputación de la “falta de respuesta”. La remisión clínica se definió como una subpuntuación de hemorragia rectal de 0, una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 1 o menos (más una reducción de ≥1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de endoscopia de la mucosa de 1 o menos, sin friabilidad. La respuesta clínica se definió como una reducción de la puntuación Mayo de tres componentes de al menos 2 puntos y de al menos un 35% con respecto al valor inicial, y una reducción de la subpuntuación de hemorragia rectal de al menos 1 punto o una subpuntuación de hemorragia rectal absoluta de 1 o menos. La mejoría endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica de la mucosa igual o inferior a 1, sin friabilidad. La curación de la mucosa se definió como la mejoría endoscópica más la remisión histológica (es decir, una puntuación Geboes de <2,0 en una escala de 0 a 5,4, en la que las puntuaciones más altas indicaban una inflamación más grave y una ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o la lámina propia y sin aumento de eosinófilos, sin destrucción de las criptas y sin erosiones, ulceraciones o tejido de granulación). El mantenimiento de la remisión se definió como la remisión clínica a las 52 semanas en el subgrupo de pacientes con remisión en la semana 10. La remisión sin glucocorticoides se definió como la remisión clínica tras 52 semanas sin tomar glucocorticoides durante al menos 12 semanas. La remisión sostenida se definió como la remisión tanto en la semana 10 como en la semana 52.

Perfil de seguridad y tolerabilidad

A 30 de septiembre de 2020, 760 pacientes (65,5%) fueron tratados con ozanimod 0,92 mg durante ≥1 año y 432 (37,3%) durante ≥2 años. En el 70% de los pacientes se produjeron acontecimientos adversos, entre los más comunes la linfopenia. La proporción de pacientes con EAET fue mayor en los tres primeros meses de tratamiento con ozanimod y disminuyó a partir de entonces. Con el aumento de la duración de la terapia y de la exposición de los pacientes, no se produjo una acumulación de EAET. En el 8,0% de los pacientes, los EAE en los estudios condujeron a la interrupción del tratamiento [38], explica el PD Dr med Luc Biedermann, médico jefe de la Clínica de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario de Zúrich. En general, la incidencia de los EAET en la fase de inducción fue del 40,1% en los pacientes que recibieron ozanimod y del 38% en los que recibieron placebo, mientras que la incidencia global de los EAET en la fase de mantenimiento fue del 49,1% con ozanimod y del 36,6% con placebo. Durante la fase de inducción, los EAET más frecuentes en los pacientes que recibieron ozanimod y placebo, respectivamente, fueron anemia (4,2% frente a 5,6%), nasofaringitis (3,5% frente a 1,4%) y cefalea (3,3% frente a 1,4%). 1,9%) Durante el tratamiento de mantenimiento, los EAET más frecuentes en los pacientes que recibieron ozanimod y placebo, respectivamente, fueron el aumento de la alanina aminotransferasa, el aumento de la γ-glutamiltransferasa, la artralgia, la nasofaringitis y el dolor de cabeza, todos ellos en menos del 5% de los pacientes. Se produjeron EAE graves en el 4,0% de los pacientes con ozanimod frente al 3,2% con placebo durante la fase de inducción. Mientras que los EAE graves durante la terapia de mantenimiento se produjeron en el 5,2% de los pacientes con ozanimod y en el 7,9% de los pacientes del grupo ozanimod/placebo (tabla 2) [36].

Disminución del recuento absoluto de linfocitos: Se observó una disminución media de los recuentos absolutos de linfocitos (CLA) al 47% del valor inicial en los pacientes tratados con ozanimod en la última evaluación del tratamiento. El valor medio de ALC fue de 1,93 células ×^109/L al inicio y de 0,84 células ×^109/L en la última evaluación posterior al tratamiento. La reducción de los niveles de ALC fue evidente en la semana 5 (la primera evaluación post-basal) y persistió a lo largo del tratamiento a largo plazo, en consonancia con el mecanismo de acción esperado del ozanimod. En todos los grupos de tratamiento, la media de ALC basal estaba dentro del rango normal (definido como 1,02-3,36 ×^109/L). En los pacientes que pasaron del tratamiento de inducción con ozanimod al placebo para la terapia de mantenimiento, el ALC en la semana 52 estaba un 8,3% por debajo del límite inferior del rango normal (<1,02 ×^109/L), en comparación con el 7,0% de los pacientes que recibieron placebo continuo. No se informó de ninguna interrupción del tratamiento con ozanimod debido a un CLA bajo (<0,5 ×^109/L o <0,2 ×^109/L), ni de ninguna infección grave u oportunista con un CLA concurrente <0,2 x^109/L(Tabla 3) [33].

Infecciones durante las fases del estudio: Durante la fase de inicio de la CU controlada, la proporción de pacientes con EAET por infección fue del 9,9% y del 10,7% en pacientes con ozanimod y placebo, respectivamente; la proporción de pacientes con EAET por infección grave fue del 0,8% y del 0,4% en pacientes con ozanimod y placebo, respectivamente. En todos los estudios de CU, las tasas de incidencia ajustadas a la exposición de los EAET infecciosos fueron de 22,81 y 31,43 por 100 PJ para los pacientes de ozanimod y placebo, respectivamente; las tasas de incidencia ajustadas a la exposición de los EAET infecciosos graves fueron de 1,32 y 2,84 por 100 PJ para los pacientes de ozanimod y placebo, respectivamente. Los EAET por infección más comunes en ambos grupos fueron la nasofaringitis y la IURA. Además, durante la fase de inducción controlada de la CU, se observaron infecciones por herpes zóster en el 0,4% y el 0% de los pacientes tratados con ozanimod frente al placebo, respectivamente; en todos los ensayos de CU, se observaron infecciones por herpes zóster en el 2,2% y el 0,4% de los pacientes tratados con ozanimod frente al placebo, respectivamente (tabla 4) [39,40]. Independientemente del uso de corticosteroides en el momento del cribado, la incidencia de infecciones (de cualquier gravedad) fue mayor con ozanimod que con placebo; sin embargo, la incidencia de infecciones graves fue similar entre ozanimod y placebo. La incidencia de infecciones e infecciones graves por cada 100 PJ fue en general menor en los pacientes tratados con ozanimod que con placebo. Las infecciones en los pacientes que recibieron ozanimod se caracterizaron sobre todo por infecciones no graves de las vías respiratorias superiores y nasofaringitis. Las IR por 100 PY de infecciones oportunistas fueron más elevadas con ozanimod, incluidas las infecciones por herpes zóster no graves.

Hepatotoxicidad: Las elevaciones de las enzimas hepáticas que se produjeron en pacientes tratados con ozanimod fueron asintomáticas. Menos del 1% de los pacientes alcanzaron un valor de ALT o AST >5 × ULN. En la mayoría de los pacientes, las elevaciones desaparecieron con el tratamiento continuado y ningún paciente experimentó daños hepáticos graves relacionados con el fármaco (Tabla 5) [39,40].

Oftalmología: Los casos de edema macular confirmados se asociaron a factores de riesgo preexistentes y/o enfermedades concomitantes (Tab. 6) [39,40].

Cardiovascular: En los pacientes (terapia de mantenimiento de la CU) tratados con ozanimod, se produjeron cambios medios mínimos con respecto al valor basal en la frecuencia cardiaca en cada visita; el cambio medio con respecto al valor basal en la semana 52 fue de -1,0 lpm (latidos por minuto) [41]. No se produjeron cambios significativos en los intervalos PR, QRS o QT ni bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado durante la duración de los estudios. Los niveles medios de PAS y PAD se situaron numéricamente por encima de los niveles BL previos al tratamiento con ozanimod independientemente de la nueva aleatorización; los niveles de PAD se mantuvieron por encima de los niveles BL en el grupo de ozanimod-ozanimod, y los niveles medios de PAS y PAD volvieron a situarse cerca de los niveles BL en los pacientes de ozanimod-placebo (tabla 7) [41,42].

Malignidad: En el caso del ozanimod en comparación con el placebo, la incidencia de malignidad en todos los ensayos de CU fue del 1,0% y el 0,4%, respectivamente, y el IR global de malignidad por 100 PJ fue de 0,63 y 0,81, respectivamente (tabla 8) [39,40].

Mensajes para llevarse a casa

Ozanimod es el primer modulador del receptor S1P para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en adultos.
El modulador del receptor de S1P impide que los linfocitos abandonen el tejido linfoide secundario y provoca una disminución de la
linfocitos circulantes en la sangre. Esto puede reducir la migración de linfocitos al tejido intestinal inflamado.
La defensa inmunitaria se mantiene bajo Ozanimod.
El análisis provisional del estudio TRUE NORTH OLE aportó pruebas de la durabilidad a largo plazo de la eficacia del ozanimod.
En general, los resultados de seguridad fueron coherentes con los comunicados anteriormente con ozanimod en ensayos de fase 3 en esclerosis múltiple [43–45].

Literatura:

Información técnica ZEPOSIA®, www.swissmedicinfo.ch, 05.2022.
Sandborn WJ: Ozanimod como terapia de inducción y mantenimiento para la colitis ulcerosa. N Engl J Med 2021; 385: 1280-1291.
Rubin DT: Estudios sobre la seguridad a largo plazo de Ozanimod en pacientes con colitis ulcerosa (CU) de moderada a gravemente activa y esclerosis múltiple (EM) recidivante. Presentado en el ACG 2021 de octubre, póster P1637.
Mudireddy PR, et al: Lichtenstein GR, ed. Medical Therapy of Ulcerative Colitis. Springer 2014; 1-14.
D’Amico F, et al: Seguridad a largo plazo de los productos biológicos aprobados para la colitis ulcerosa. Exp Opin Drug Saf. 2020; 19: 807-816.
Remicade [package insert]. Horsham PA: Janssen Biotech, Inc 2013.
Fernández-Clotet A, et al: Inhibición de JAK: ¿los agentes más prometedores en el pipeline de la EII? Curr Pharm Des 2019; 25: 32-40.
Xeljanz [package insert]. Nueva York, NY: Pfizer Inc 2018. Inc 2020.
Patel H, et al: Indicadores de terapia biológica subóptima a lo largo del tiempo en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn en Estados Unidos. PLoS One 2017; 12: e0175099.
Gemayel NC, et al: Escalada de dosis y cambio de biológicos en la colitis ulcerosa: una revisión bibliográfica sistemática en pruebas del mundo real. Curr Med Res Opin 2019; 35: 1911.
Khan S, et al: Real-world evidence on adherence persistence, switching and dose escalation with biologics in adult inflammatory bowel disease in the United States: a systematic review. J Clin Pharm Ther 2019; 44: 495.
Null KD, et al: Patrones de tratamiento de la colitis ulcerosa y coste de la atención sanitaria. Value Health 2017; 20: 752.
Olivera P, et al: Nueva generación de moléculas pequeñas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gut 2017 Feb; 66(2): 199-209.
Aoki M, et al: Señalización de la esfingosina-1-fosfato en las células inmunitarias y la inflamación: funciones y potencial terapéutico. Mediadores Inflamm 2016; 2016: 8606878; doi:10.1155/2016/8606878.
Maceyka M: Metabolitos esfingolípidos en la enfermedad inflamatoria. Spiegel S. Nature 2014; 510: 58-67.
Rivera J et al: La alianza de la esfingosina-1-fosfato y sus receptores en la inmunidad. Nat Rev Immunol 2008; 8: 753-763.
Obinata H & Hla T: Esfingosina 1-fosfato en la coagulación y la inflamación. Semin Immunopathol 2012; 34: 73-91.
Thuy AV, et al: Esfingosina 1-fosfato en la sangre: función, metabolismo y destino Cell Physiol Biochem 2014; 34: 158-171.
Baeyens A, et al: Trends Immunol 2015; 36: 778-787.
Hla T, et al: Biochim Biophys Acta 2008; 1781: 477-482.
Cartier A, Hla T: Esfingosina 1-fosfato: señalización lipídica en patología y terapia. Science 2019; 366: eaar5551.
Aoki M, et al: Señalización de la esfingosina-1-fosfato en las células inmunitarias y la inflamación: funciones y potencial terapéutico. Mediadores Inflamm 2016; 2016: 8606878.
Brunkhorst R, et al.: Fingolimod para el tratamiento de enfermedades neurológicas: estado actual y perspectivas de futuro. Front Cell Neurosci 2014; 8: 283.
Schwab SR, Cyster JG, et al: Encontrar una salida: salida de linfocitos de los órganos linfoides. Nature Immunol 2007; 8(12): 1295-1301.
Karuppuchamy T, et al: El receptor de esfingosina-1-fosfato-1 (S1P 1) se expresa en linfocitos, células dendríticas y endotelio y se modula durante la enfermedad inflamatoria intestinal. Mucosal Immunol 2017; 10: 162-171.
Danese S, et al: Targeting S1P in Inflammatory Bowel Disease: New Avenues for Modulating Intestinal Leukocyte Migration. J Crohns Colitis 2018; 12(2): S678-S686.
Suh JH, Saba JD: Esfingosina-1-fosfato en la enfermedad inflamatoria intestinal y el cáncer de colon asociado a la colitis: la grasa está en el fuego. Transl Cancer Res 2015; 4: 469-483.
Neurath MF: Citocinas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Nat Rev Immunol 2014; 14: 329-342.
Guan Q: Revisión exhaustiva y actualización de la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. J Immunol Res. 2019; 2019: 7247238.
Souza HSP, Fiocci C: Inmunopatogenia de la EII: estado actual de la técnica. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13: 13-27.
Scott FL, et al: Ozanimod (RPC1063) es un potente agonista del receptor-1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P1) y del receptor-5 (S1P5) con actividad modificadora de las enfermedades autoinmunes. Br J Pharmacol 2016; 173: 1778-1792.
Suplemento de Scott FL, et al: Br J Pharmacol 2016; 173: 1778-1792.
D’Haens G, et al. UEGW (virtual) 2021. Presentación P0386. Efecto del tratamiento con ozanimod y su interrupción sobre el recuento absoluto de linfocitos en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa: resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3.
Harris S, et al: Efecto del modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato ozanimod sobre los subtipos de leucocitos en la EM recidivante. Neurol Neuroinflamm Neuroinmunol 2020; 7(5): 1-10.
ZEPOSIA, Información sobre el producto, www.swissmedicinfo.ch; 05.2022. Bristol-Myers Squibb Company.
Sandborn WJ, et al: Ozanimod como terapia de inducción y mantenimiento para la colitis ulcerosa. N Engl J Med. 2021; 385:1280-1291.
Sandborn WJ, et al: Apéndice suplementario. N Engl J Med 2021; 385: 1280-1291.
Danese S, et al: UEGW (virtual) 2021. Presentación P0442. Estudios sobre la seguridad a largo plazo del ozanimod en pacientes con colitis ulcerosa (CU) de moderada a gravemente activa y esclerosis múltiple (EM) recidivante.
D’Haens G, et al.: DDW (virtual) 2021. Presentación oral. Presentación número 128. Seguridad de Ozanimod en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa a lo largo del tiempo: Análisis conjunto de los ensayos de fase 2, fase 3 y extensión abierta.
Rieder F, et al.: DDW (virtual) 2021. Presentación de póster. Póster número Fr513. Incidencia de infecciones en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa tratados con Ozanimod y relación con la linfopenia significativa: resultados de un análisis de seguridad agrupado.
Long M: AIBD 2021. Presentación de carteles. Póster número 038. Efectos cardiacos de la primera dosis de Ozanimod en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa y esclerosis múltiple recidivante.
Armuzzi A: ECCO 2022. Presentación oral número DOP 045. Seguridad cardiaca a largo plazo de ozanimod en un programa clínico de fase 3 de colitis ulcerosa y esclerosis múltiple recidivante.
Lamb YN, et al: Ozanimod: Primera aprobación. Fármacos 2020; 80: 841-848.
Comi G, et al: Seguridad y eficacia del ozanimod frente al interferón beta-1a en la esclerosis múltiple recidivante (SUNBEAM): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de un mínimo de 12 meses, de fase 3. Lancet Neurol 2019; 18: 1009-1020.
Cohen JA, et al: Seguridad y eficacia del ozanimod frente al interferón beta-1a en la esclerosis múltiple recidivante (RADIANCE): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase 3 y 24 meses de duración. Lancet Neurol 2019; 18: 1021-1033.