En Suiza se dispone actualmente de cuatro medicamentos diferentes para la profilaxis de las recaídas de la dependencia del alcohol, que suelen ser seguros y bien tolerados. A pesar de la elevada prevalencia de la dependencia del alcohol en la población, la enfermedad rara vez se diagnostica correctamente y se trata en una fase temprana. A pesar de su eficacia, los fármacos preventivos de recaídas se prescriben relativamente poco. La profilaxis de las recaídas debe combinarse idealmente con medicación y psicoterapia.
La dependencia del alcohol es un trastorno neuropsiquiátrico crónico recidivante de etiología multidimensional debido a la interacción de factores físicos, psicológicos y sociales, sobre la base de la predisposición genética y los cambios neuroadaptativos en los circuitos de neurotransmisión debidos al consumo de alcohol. El alcoholismo es uno de los principales problemas de salud en todo el mundo y también en Suiza. El alcoholismo tiene consecuencias de largo alcance con consecuencias físicas, psicológicas, sociales y económicas tanto para la persona afectada como para sus semejantes y la sociedad. En Suiza, alrededor de 250.000 personas son adictas al alcohol, aproximadamente dos tercios de ellas hombres. Esto corresponde al 3,9% de la población (personas mayores de 15 años) [1]. Según un estudio del FOPH, una de cada doce muertes en Suiza es atribuible al consumo de alcohol (consecuencias del consumo crónico de alcohol y accidentes).
Medicación para la profilaxis de recaídas
En Suiza se dispone actualmente de cuatro medicamentos diferentes para la profilaxis de la recaída en la dependencia del alcohol: Disulfiram (Antabus®), acamprosato (Campral®), naltrexona (Naltrexin®) y nalmefeno (Selincro®) con el concepto de terapia “según necesidad” (Tab. 1 ). Aunque la eficacia de estos fármacos se ha demostrado en varias ocasiones, hasta la fecha sólo se trata adecuadamente a una pequeña proporción de pacientes dependientes del alcohol porque el problema no se reconoce ni se diagnostica, los pacientes y la enfermedad están estigmatizados y los médicos carecen a menudo de conocimientos específicos sobre el tratamiento y el uso sensato de fármacos para prevenir las recaídas. Según un estudio estadounidense, menos del 30% de los pacientes dependientes del alcohol siguen un tratamiento adecuado y menos del 10% reciben terapia con medicación preventiva de las recaídas [2].
Diferentes tipos de ansia
El ansia se refiere a la presión adictiva, al consumo compulsivo o al deseo irresistible del paciente de consumir la sustancia adictiva. Se distinguen tres tipos diferentes de ansia [3]:
Ansia de recompensa: En la ansiedad de recompensa, la atención se centra en los efectos subjetivamente placenteros del consumo de alcohol, que hacen que el paciente dependiente se esfuerce por alcanzar este estado placentero a través del efecto de refuerzo positivo. La dependencia del alcohol se desencadena por el sistema de recompensa y se basa en una desregulación del sistema opiáceo/dopaminérgico. Los pacientes con ansia de recompensa suelen tener antecedentes familiares de predisposición a la dependencia del alcohol y una manifestación temprana de la enfermedad adictiva. Los pacientes con ansia de recompensa parecen especialmente adecuados para la terapia con naltrexona o nalmefeno, ya que estos agentes intervienen en el sistema opiáceo de forma reguladora.
Ansia de alivio: La ansiedad de alivio se desencadena por estados internos de tensión, emociones negativas y estrés. El alcohol se utiliza para evitar estos estados negativos. Por lo tanto, el paciente adicto necesita el alcohol como medio para reprimir los problemas y experimentar un alivio de los estados internos de tensión. El ansia de alivio es especialmente común en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad. Este grupo de pacientes parece especialmente adecuado para la terapia con acamprosato, ya que el ansia de alivio se basa en una desregulación del sistema GABA/glutamato.
Ansia obsesiva: La ansiedad obsesiva se debe a un trastorno en el control de los impulsos, que da lugar a un comportamiento impulsivo y no planificado de consumo de alcohol debido a la pérdida de control. Dado que se basa en una desregulación del sistema monoaminérgico, estos pacientes parecen especialmente adecuados para la terapia con disulfiram.
Disulfiram (Antabus®)
El disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuram [TETD]) es un derivado del tiuram aprobado como terapéutica aversiva para la dependencia del alcohol bajo el nombre comercial de Antabus. El disulfiram provoca la inhibición irreversible de la aldehído deshidrogenasa en el hígado y la inhibición periférica y central de la dopamina-β-hidroxilasa (DBH) y de las enzimas microsomales hepáticas [4]. Debido a la inhibición de la aldehído deshidrogenasa hepática, el consumo de alcohol conduce a la acumulación de acetaldehído tóxico, lo que provoca un síndrome de acetaldehído en 10-30 minutos, que se manifiesta como una reacción alcohol-disulfiram (RAM). Sus síntomas son rubor debido a la vasodilatación en la cara y el cuello, sudoración, disnea, hiperventilación, mareo, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, debilidad, confusión, inquietud y ansiedad, así como descenso de la tensión arterial, taquicardia y palpitaciones. Las reacciones graves van desde la depresión respiratoria, las arritmias cardiacas y la bradicardia hasta la descompensación circulatoria con shock, insuficiencia cardiaca aguda, infarto de miocardio y parada cardiaca. Además, pueden producirse alteraciones de la conciencia y convulsiones [5].
La RAM leve se resuelve en 1-3 horas sin necesidad de intervención médica. Sin embargo, aún no se conoce ninguna farmacoterapia específica para la RAM grave. La gravedad de la RAM se correlaciona con la concentración del fármaco y la cantidad de alcohol ingerida. Por lo tanto, la educación exhaustiva del paciente es de enorme importancia y, además de la seguridad, también aumenta el cumplimiento por parte del paciente. Se supone que las consecuencias anticipables y muy desagradables de la bebida desencadenan una reacción aversiva en el paciente y suprimen psicológicamente la conducta de beber [6].
Tras la ingesta oral de disulfiram, la concentración plasmática máxima de la sustancia activa se alcanza al cabo de 8-10 horas, con una semivida de siete horas [4]. El efecto aversivo dura de 1 a 4 días con una dosis diaria de 0,2-0,5 g, y en casos raros hasta 14 días después de la última dosis. Debido a su larga vida media, también es posible la administración semanal de 1-2 g [7]. Los efectos secundarios de la sustancia por sí sola, sin la combinación con alcohol, son fatiga, olor corporal y bucal desagradable, dolor de cabeza, diarrea, dermatitis alérgica, disfunción sexual y descenso o aumento de la tensión arterial [5]. Debido al aumento de la concentración cerebral de dopamina provocado por la inhibición de la DBH, en raras ocasiones pueden aparecer síntomas mentales como depresión y psicosis manifiesta o paranoide-alucinatoria, especialmente en pacientes predispuestos [8]. Los efectos secundarios peligrosos son la acidosis láctica y la hepatitis tóxica (1:25.000), que se produce principalmente en los dos primeros meses de terapia. Por lo tanto, el control de las enzimas hepáticas debe realizarse cada quince días durante tres meses para una detección precoz. Si las enzimas hepáticas se triplican, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
Las contraindicaciones del tratamiento con disulfiram incluyen la enfermedad psicótica aguda, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, la cirrosis hepática descompensada, las varices esofágicas, el hipertiroidismo y el embarazo [9]. Debido a la inhibición de la enzima mediada por el citocromo P-450, puede potenciarse el efecto de los antidepresivos tricíclicos, la fenitoína, la warfarina, el diazepam y el clordiazepóxido.
Un requisito previo importante para garantizar la seguridad y eficacia de la terapia es la ingesta controlada y supervisada del fármaco, ya que esto aumenta el cumplimiento y la eficacia psicológica [10]. En caso de administración no supervisada, pocos pacientes toman realmente el fármaco de forma fiable, por lo que su beneficio es escaso [11]. En el marco de un concepto terapéutico global con ingesta supervisada del fármaco, se pudo demostrar una reducción impresionante del riesgo de recaída gracias a un aumento significativamente elevado de los días de abstinencia [6,12,13]. Un nuevo metaanálisis sobre el disulfiram también pudo demostrar la superioridad de la terapia supervisada con disulfiram sobre la ingesta no supervisada de fármacos, así como el mayor efecto terapéutico del disulfiram en comparación con la naltrexona y el acamprosato [14].
Porque una proporción considerable del efecto se debe probablemente a los aspectos psicológicos aversivos y a la supervisión médica regular [10]Sólo el diseño de estudio no cegado muestra una diferencia entre el disulfiram y el placebo, porque en un estudio cegado los efectos psicológicamente aversivos en los dos grupos se difuminan y, por tanto, no se pueden mostrar efectos significativos del tratamiento a pesar de la eficacia clínica. [14]. Por otro lado, los efectos farmacológicos también están directamente implicados en el efecto: Por ejemplo, la inhibición de la DBH es presumiblemente responsable de la eficacia demostrable del disulfiram en la prevención de las recaídas de la dependencia de la cocaína y el juego patológico [15,16], y la inhibición de la formación de noradrenalina puede ser responsable de la reducción del ansia por el alcohol [17].
El tratamiento con disulfiram parece ser especialmente eficaz en pacientes con ansia obsesiva (comportamiento impulsivo hacia la bebida) [11]. El disulfiram también demostró ser seguro y eficaz en el tratamiento a largo plazo [18]. La terapia con disulfiram cuesta unos 13 CHF al mes (costes puros de la medicación).
Acamprosato (Campral®)
El acamprosato (homotaurinato de calcio bis-acetil) es un derivado del aminoácido endógeno N-acetil homotaurina, que se produce como neuromodulador en el cerebro, y también tiene similitudes estructurales con el glutamato, el GABA, la aspartina, la glicina y la taurina [5]. Al igual que la homotaurina endógena, el acamprosato es un antagonista no específico de los receptores GABA. Sin embargo, el principal efecto está mediado por el antagonismo funcional en el receptor NMDA (receptor gutamatérgico de N-metil-aspartato), ya que la atenuación del efecto excitador del glutamato inhibe la hiperexcitabilidad glutamatérgica, responsable en parte de la patogénesis de la dependencia del alcohol [19].
Dado que el acamprosato modula la transmisión glutamatérgica, el fármaco es especialmente adecuado para los pacientes con ansia de alivio [20] y sirve para mantener la abstinencia. Debido a la mala absorción intestinal, la corta semivida de tres a un máximo de ocho horas y la baja biodisponibilidad, el fármaco debe tomarse en dosis relativamente altas y a intervalos cortos. La dosis diaria es de 1,3-2 g, dividida en tres monodosis de dos comprimidos cada una que contienen 333 mg de sustancia activa [5].
Los efectos secundarios pueden incluir diarrea, prurito, fatiga, somnolencia y dolor de cabeza. En general, sin embargo, la sustancia se tolera bien. Debido a su eliminación puramente renal, no debe tomarse en caso de insuficiencia renal. Una contraindicación importante es la hipercalcemia, debido al alto contenido en calcio de la sustancia activa. Otras contraindicaciones son el embarazo y la lactancia. El acamprosato tiene la ventaja de que puede tomarse incluso en casos de insuficiencia hepática grave debido a la falta de metabolización hepática.
Debido al rango terapéutico muy elevado, las intoxicaciones con acamprosato son extremadamente raras [5]. No hay potencial de dependencia, no aumenta la toxicidad del alcohol y no hay interacciones relevantes. La duración recomendada del tratamiento es de doce meses [21]. Los metanálisis sobre el acamprosato mostraron un tamaño del efecto de 0,26 con una proporción de abstinencia continua durante seis meses del 36,1% con acamprosato frente al 23,4% con placebo. El NNT es de 7,5 [22]. Otro metaanálisis estima que el efecto no es tan elevado, pero reconoce que el acamprosato es una profilaxis de la recaída de la dependencia del alcohol de bajo riesgo y moderadamente eficaz [21]. El coste del tratamiento con acamprosato es de 80-100 CHF al mes.
Naltrexona (Naltrexin®)
La naltrexona es un antagonista puro de los receptores opiáceos con un efecto predominante sobre el receptor μ-opioide; no tiene ningún efecto farmacológico propio, pero sí una ligera afinidad adicional por los receptores δ- y κ-opioides [5]. Cuando se ingiere alcohol, los receptores opiáceos no se activan, lo que significa que el efecto subjetivamente placentero del alcohol no puede percibirse debido al bloqueo de la salida de dopamina [23]. Esto conduce, por tanto, a una reducción de la ingesta de alcohol, ya que disminuye sobre todo el ansia de alivio [24]. El tratamiento con naltrexona tiene como objetivo mantener la abstinencia y reducir la cantidad de bebida.
Tras la absorción oral de la naltrexona, la metabolización se produce en el hígado (95% de la sustancia activa). A pesar del enorme efecto de primer paso y de la corta semivida plasmática de cuatro horas, el bloqueo del receptor dura entre 72 y 108 horas debido a la fuerte afinidad [25]. La excreción es principalmente renal.
Los efectos secundarios más comunes de la naltrexona afectan al tracto gastrointestinal con náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito. Además, pueden aparecer dolores de cabeza, nerviosismo, fatiga, alteraciones del sueño, síntomas de ansiedad y somnolencia. Debido a la metabolización hepática, existe una hepatotoxicidad dependiente de la dosis, por lo que la hepatitis aguda y la insuficiencia hepática grave son contraindicaciones. Otra contraindicación importante es la dependencia de los opiáceos, ya que la administración de naltrexona puede desencadenar un síndrome de abstinencia grave. La terapia del dolor con opiáceos también es una contraindicación. A pesar del efecto antagonista de los opiáceos, los síndromes depresivos son extremadamente raros como efecto secundario. No existe potencial de dependencia [5,26] y el fármaco es generalmente bien tolerado. La dosis diaria es de 50 mg de naltrexona con un comprimido.
Los metanálisis sobre la naltrexona mostraron un efecto significativo de prevención de las recaídas al reducir la frecuencia de consumo de alcohol y las recaídas graves con un tamaño del efecto de 0,28 y un NNT de 7 [27]. Otro metaanálisis estima que el efecto es un poco menor y pudo demostrar una reducción del riesgo del consumo de alcohol al 83% del riesgo del grupo de control [26]. Para mejorar el cumplimiento, también puede utilizarse la naltrexona de liberación lenta (Vivitrol®), que se administra i.m. una vez al mes, pero actualmente no está aprobada en Suiza [28]. El coste mensual de la terapia con naltrexona oral es de unos 180 francos suizos.
Nalmefeno (Selincro®)
Al igual que la naltrexona, el nalmefeno es un antagonista de los receptores opiáceos; estructuralmente, las sustancias activas están estrechamente relacionadas. Al igual que la naltrexona, el nalmefeno tiene un efecto antagonista sobre los receptores opioides µ y δ pero, en cambio, una actividad agonista parcial en el receptor κ [26]. Así, la droga tiene una influencia adicional sobre el sistema dinorfina-kappa, que desempeña un papel en el desarrollo y mantenimiento de una enfermedad adictiva [29]. El nalmefeno parece estar especialmente indicado en pacientes con ansia de recompensa, que a menudo se asocia a un inicio precoz del alcoholismo (antes de los 25 años) y a una predisposición genética (Cloninger tipo II) [30].
A diferencia de los demás medicamentos para la prevención de recaídas en la dependencia del alcohol, el nalmefeno tiene un concepto de tratamiento completamente nuevo: el objetivo principal del tratamiento no es mantener la abstinencia, sino reducir la cantidad de alcohol consumida. En este caso, el nalmefeno se utiliza como medicamento a demanda y lo toma el paciente 1-2 horas antes del consumo previsto de alcohol. Tras la ingesta oral, el nalmefeno se absorbe muy rápidamente y provoca una ocupación rápida pero duradera de los receptores debido a su larga semivida (10,8 h, rango 5,6-16 h) [31].
El espectro de efectos secundarios es similar al de la naltrexona y afecta principalmente al tracto gastrointestinal con náuseas y vómitos y al SNC con fatiga y somnolencia. Sin embargo, a pesar de tener efectos secundarios y contraindicaciones similares, el nalmefeno se tolera mejor y es menos hepatotóxico que la naltrexona.
El innovador enfoque de tratamiento consistente en no tomar una dosis diaria constante, sino utilizar el nalmefeno como medicación según las necesidades, pretende fomentar la participación activa de la paciente en el tratamiento e influir positivamente en la autoeficacia, ya que la paciente decide cuándo tomar la medicación (18 mg). Esta estrategia de tratamiento es especialmente adecuada para los pacientes para los que la abstinencia completa no parece realista o que se esfuerzan por lograr un “consumo controlado”.
En un amplio estudio controlado con placebo, la eficacia de la terapia a demanda con nalmefeno quedó demostrada por la reducción significativa de la cantidad total de alcohol consumido y la reducción de los días con consumo significativo de alcohol [32]. Clínicamente, el nalmefeno se ha estudiado en dosis de 5, 20 y 40 mg, siendo las dosis más altas las que se asocian con más frecuencia a efectos secundarios [33]. Normalmente, se utiliza una dosis de 18-20 mg de nalmefeno.
En un estudio controlado con placebo sobre la tolerabilidad y seguridad del tratamiento con nalmefeno con 18 mg, no se identificaron complicaciones graves y la tolerabilidad fue en general muy buena [34]. El único efecto secundario común fue somnolencia y confusión leves y transitorias. Además, no se encontraron diferencias en la seguridad y tolerabilidad del fármaco entre la población diana y la población total. Contrariamente a la hipótesis farmacológica, el nalmefeno no provoca síntomas depresivos ni un aumento de la suicidalidad, sino que, por el contrario, tiene un efecto ligeramente protector. A diferencia de la naltrexona, el nalmefeno parece tener un bajo efecto hepatotóxico [34].
El nalmefeno sigue siendo uno de los fármacos más nuevos para la profilaxis de las recaídas en la dependencia del alcohol, por lo que los costes del tratamiento son correspondientemente caros. Dado que el nalmefeno se utiliza como medicamento a demanda, no pueden darse costes mensuales de tratamiento. El coste es de 105 CHF por 14 comprimidos de 18 mg.
Sustancias activas con uso no indicado en la etiqueta
El topiramato (Topamax®) es un fármaco para el tratamiento de la epilepsia y para la profilaxis de la migraña y la cefalea en racimos y pertenece a la clase de los antiepilépticos. El topiramato inhibe la actividad neuronal inhibiendo los receptores glutamatérgicos excitadores AMPA y estimulando los receptores inhibidores GABA. También ejerce una influencia moduladora sobre los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, así como sobre las isoenzimas de la anhidrasa carbónica.
Dado que el topiramato inhibe la liberación de dopamina en el sistema corticomesolímbico, la sustancia puede utilizarse fuera de indicación para mantener la abstinencia en la dependencia del alcohol. En un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo sobre la seguridad y eficacia del topiramato en la prevención de recaídas, se demostró una reducción significativa del consumo de alcohol y del riesgo de recaída. Sin embargo, los efectos secundarios como la parestesia, los trastornos del gusto, la anorexia y el deterioro de la concentración son frecuentes durante la terapia [35].
El baclofeno (Lioresal®) es un derivado del ácido γ-aminobutírico (GABA) y pertenece al grupo de los relajantes musculares centrales. Como agonista del receptor GABAB, inhibe la excitación de las motoneuronas al inhibir la liberación de transmisores presinápticos excitatorios. Además, las motoneuronas también son directamente inhibidas postsinápticamente por el baclofeno. Debido a la inhibición de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales, el baclofeno también puede utilizarse en uso no indicado para la profilaxis de la recaída de la dependencia del alcohol.
Debido a la corta vida media de 3-4 horas, el fármaco debe tomarse tres veces al día. Las dosis individuales se aumentan en 5 mg cada vez, empezando por 5 mg (=15 mg/d), hasta alcanzar una dosis diaria de 30-80 mg/d. Los efectos secundarios habituales son ataxia, confusión, sedación y somnolencia, y alteraciones del sueño. La sobredosis causa depresión respiratoria y ataques epilépticos, la abstinencia provoca debilidad muscular, síntomas de ansiedad y alucinaciones. La sustancia activa se elimina por vía puramente renal [36]. El fármaco suele tolerarse bien y también puede utilizarse como terapia de segunda línea en pacientes con insuficiencia hepática grave y hepatitis alcohólica si son resistentes al acamprosato [37]. La eficacia clínica del baclofeno ha quedado demostrada en varios ensayos aleatorizados doble ciego controlados con placebo por una reducción del craving y una tasa de recaídas significativamente menor [37–39].
Otras sustancias
Otros fármacos que pueden considerarse candidatos potenciales para la profilaxis farmacológica de la recaída en la dependencia del alcohol, pero cuya eficacia aún no ha sido suficientemente probada, son los anticonvulsivos/moduladores del dolor gabapentina y pregabalina, el antiemético ondansetrón, el antagonista de los receptores cannabinoides rimonabant (retirado de nuevo del mercado), el antidementivo memantina, así como diversos antidepresivos (fluoxetina, sertralina) y neurolépticos (quetiapina). También se discute el uso de la varenicilina como agonista parcial de los receptores de acetilcolina para dejar de fumar o la prazosina, un antagonista de los receptores α. Los posibles candidatos son también los antagonistas de la CRH, los neuropéptidos de la regulación del estrés o los antagonistas de la ALDH-2 [5].
Tratamientos combinados
Dado que los fármacos acamprosato, naltrexona/nalmefeno y disulfiram se dirigen a objetivos farmacodinámicamente diferentes, un tratamiento combinado podría tener una eficacia aditiva o incluso potenciadora. Los estudios previos sobre el tratamiento combinado no han encontrado interacciones graves, y la tolerabilidad fue generalmente buena. Sin embargo, la situación del estudio sigue siendo insuficiente.
Acamprosato y naltrexona: Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo demostró una mayor eficacia del tratamiento combinado sobre el placebo y las monoterapias con acamprosato o naltrexona [40]. Sin embargo, este resultado no pudo reproducirse en otros dos estudios [41,42].
Naltrexona y disulfiram: En tres estudios diferentes, no se pudo demostrar ningún efecto aditivo o incluso potenciador del tratamiento combinado [43–45].
Acamprosato y disulfiram: Un estudio multicéntrico controlado demostró una mayor eficacia del tratamiento combinado en comparación con las monoterapias al prolongar la duración de la abstinencia [46]. No pudieron detectarse interacciones entre los fármacos.
Literatura:
A continuación sólo se mencionan las fuentes más importantes. Todas las demás fuentes mencionadas pueden solicitarse al autor.
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