Protocolos de tratamiento en la era de las sustancias modernas

Estamos en la era de las nuevas sustancias eficaces contra el mieloma múltiple. No obstante, la quimioterapia a dosis altas seguida de un trasplante autólogo de células madre sigue siendo una parte esencial del tratamiento de primera línea de los pacientes biológicamente aptos.

En 2017, el tratamiento de primera línea del mieloma múltiple seguirá basándose en si un paciente reúne o no los requisitos para recibir quimioterapia a dosis altas con melfalán seguida de un trasplante autólogo de células madre (TACM). Hace unos años, un ensayo aleatorizado de fase III demostró que no debía abandonarse la quimioterapia a altas dosis en pacientes elegibles para trasplante, incluso en la era de los nuevos fármacos específicos para el mieloma [1]. La principal crítica a este estudio fue que, en lugar de las combinaciones de tres fármacos basadas en bortezomib recomendadas actualmente, sólo se utilizó una combinación de dos fármacos con lenalidomida y dexametasona (DR) como terapia de inducción, que es menos eficaz en términos de tasas de respuesta.

En los últimos meses se han presentado dos grandes estudios en los que las terapias de inducción utilizadas cumplen las normas actuales. En el ensayo EMN02/HOVON95, se utilizó bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCD) como inducción, tras lo cual los pacientes recibieron una o dos dosis altas de quimioterapia/ASCT o intensificación convencional con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP), dependiendo del centro. Además de una segunda aleatorización entre consolidación corta o sin consolidación, todos los pacientes recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida hasta la progresión. Con el tratamiento más intensivo, la supervivencia sin progresión de los pacientes podría mejorar significativamente. El ensayo EMN02/HOVON95 fue el primero en probar prospectivamente el valor de la consolidación con dos ciclos de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD). Esta medida también mejoró una vez más la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes [2,3]. La cuestión de la consolidación tras la quimioterapia/ASCT de dosis alta también se destacó en el estudio STAMINA. La inducción no se preespecificó y los pacientes fueron aleatorizados para recibir más quimioterapia de dosis alta en términos de trasplante en tándem, cuatro ciclos de DRV o ninguna consolidación tras la primera quimioterapia de dosis alta con ASZT. Posteriormente, todos los pacientes recibieron lenalidomida como terapia de mantenimiento. En este estudio, no se encontraron diferencias entre los tres brazos, por lo que el beneficio de la terapia de consolidación, ya sea con una segunda quimioterapia de dosis alta o con la combinación convencional VRD, parece cuestionable. Sin embargo, a la hora de evaluar este estudio, hay que tener en cuenta que ni el tipo ni la duración del tratamiento de inducción (a diferencia del estudio EMN02/HOVON95) estaban predeterminados y que aproximadamente un tercio de los pacientes del brazo tándem no habían recibido la segunda quimioterapia de dosis alta, lo que reduce un poco la importancia del estudio [4].

El ensayo francés IFM utilizó bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD) como inducción, y los pacientes recibieron quimioterapia a dosis altas con ASZT seguida de otros dos ciclos de VRD como consolidación después de tres ciclos, o continuaron el tratamiento con VRD con otros cinco ciclos para una duración total del tratamiento de ocho ciclos. En ambos brazos, los pacientes también recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión. Con altas dosis de quimioterapia/ASCT, se observaron mejores tasas de respuesta y una prolongación de la SLP [5]. El hecho de que no se observaran diferencias en la supervivencia global sugiere que la quimioterapia retardada de dosis alta con ASZT en la recaída también es concebible como opción de rescate. Dado que la profundidad de la respuesta y la duración hasta la siguiente terapia en el mieloma múltiple son marcadores fiables del pronóstico del paciente, la quimioterapia a altas dosis debería seguir integrada en las futuras estrategias de tratamiento inicial de los pacientes biológicamente aptos, junto con sustancias de nueva generación lo más potentes posible.

Protocolo de inducción

En cuanto al protocolo de inducción óptimo, en los últimos años se han obtenido nuevos conocimientos: En el estudio francés IFM2013-04, una combinación de bortezomib, la sustancia inmunomoduladora talidomida y dexametasona (VTD) logró mejores/menores tasas de respuesta que la combinación de bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCD), que también se utiliza con mucha frecuencia en Suiza. Sin embargo, la ETV se asocia a tasas más elevadas de polineuropatías (a veces irreversibles) [6]. Dado que no se puede evaluar hasta qué punto podría afectar el uso posterior de sustancias potencialmente neuropáticas, muchos hemato-oncólogos se muestran reacios a utilizar esta eficaz combinación. Recientemente, el ensayo americano SWOG S-0777 probó la combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD) como terapia de primera línea frente a la lenalidomida y dexametasona (RD). La lenalidomida es un inmunomodulador de segunda generación (IMID) y una evolución de la talidomida. Es más eficaz y prácticamente no causa neuropatías. La quimioterapia de dosis alta con ASZT no formó parte integral del tratamiento de primera línea en este estudio. En el momento de la evaluación final, alrededor del 10% de los pacientes habían abandonado el estudio por este motivo y fueron censurados en este punto. El tratamiento con DRV condujo a una mejora significativa de la SLP y la supervivencia global de los pacientes en comparación con la DR [7]. Basándose en estos datos, según los conocimientos actuales, la DRV puede considerarse el tratamiento de primera línea más eficaz, independientemente de si el paciente va a recibir un trasplante o no. Sin embargo, el perfil de efectos secundarios es correspondientemente peor que el de la DR, por lo que se recomienda precaución, especialmente en pacientes ancianos y frágiles. Para estos pacientes, la DR sigue siendo una muy buena opción como terapia de primera línea. No se pudo responder con absoluta certeza a si el tratamiento con DR debía llevarse a cabo hasta la progresión o sólo durante un total de 18 meses, incluso después del último análisis final del estudio FIRST. Aunque la DR hasta la progresión mostró una mejora de la SLP y de la supervivencia global en comparación con la combinación estándar de melfalán, prednisona y talidomida (MPT), la supervivencia global no fue mejor en comparación con el tratamiento con DR administrado sólo durante 18 meses [8]. Otra opción adecuada para los pacientes mayores no trasplantados es la combinación de dos fármacos de bortezomib y dexametasona (VD). La combinación de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) también puede seguir considerándose una opción según los resultados del ensayo VISTA, sobre todo porque no se dispone de una comparación aleatoria con la VRD. A pesar de todas las limitaciones estadísticas de una comparación entre estudios, puede afirmarse, no obstante, que la supervivencia global de los pacientes no trasplantados tratados con DRV en el estudio SWOG fue significativamente superior a la de los pacientes tratados con VMP en el estudio VISTA. Para lograr una respuesta profunda y duradera, es necesaria una duración suficientemente larga de la terapia, durante un periodo de doce (VMP) a al menos 18 (VRD o RD) meses. En los pacientes de más edad, en particular, debe prestarse atención a la tolerabilidad y al desarrollo de efectos secundarios como la polineuropatía y la adinamia, para poder ajustar a tiempo la dosis del fármaco o interrumpir el tratamiento en caso necesario.

La VRD aún no está aprobada como terapia de primera línea en Suiza, por lo que debe solicitarse la cobertura de los costes por parte del seguro médico antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tratamiento a largo plazo con lenalidomida, en particular, puede afectar a la reserva de médula ósea y, por tanto, también a la movilización de células madre, es necesario establecer un contacto temprano con el centro de trasplantes, especialmente en el caso de los pacientes más jóvenes, para poder planificar a tiempo la obtención de células madre y el trasplante.

Conservación

La terapia de mantenimiento con lenalidomida puede considerarse ahora el tratamiento estándar tras la finalización del tratamiento primario. En un amplio análisis conjunto de los datos disponibles de los ensayos, se demostró una mejora de la supervivencia global de los pacientes, con la excepción del subgrupo de pacientes con constelaciones citogenéticas de alto riesgo [9]. En cambio, estos pacientes se benefician de la terapia de mantenimiento con bortezomib [10].

Terapia antirresortiva

Todos los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que requieran tratamiento deben recibir también terapia antirresortiva con ácido zoledrónico, ya que no sólo reduce la tasa de complicaciones relacionadas con el esqueleto, sino que también puede influir favorablemente en la supervivencia global [11]. En caso de intolerancia o contraindicaciones existentes para la administración de ácido zoledrónico, por ejemplo, insuficiencia renal grave, puede considerarse en su lugar la administración de denosumab, aunque también en este caso debe solicitarse a la aseguradora del paciente que cubra los costes de antemano [12].

Literatura:

1. Palumbo A, et al: Trasplante autólogo y terapia de mantenimiento en el mieloma múltiple. N Engl J Med 2014 Sep 4; 371(10): 895-905.
2. Cavo M, et al: Terapia de intensificación con bortezomib-melfalán-prednisona frente al trasplante autólogo de células madre para el mieloma múltiple recién diagnosticado: un estudio intergrupal, multicéntrico y de fase III de la Red Europea del Mieloma (ensayo EMN02/HO95 MM). ASH 2016; Resumen 673.
3. Sonneveld P, et al: Consolidación seguida de terapia de mantenimiento frente a mantenimiento solo en pacientes con mieloma múltiple (MM) recién diagnosticados y aptos para trasplante: un estudio aleatorizado de fase 3 de la Red Europea del Mieloma (ensayo EMN02/HO95 MM). ASH 2016; Resumen 242.
4. Stadtmauer EA, et al.Comparación del trasplante autólogo de células hematopoyéticas (autoHCT), la consolidación con bortezomib, lenalidomida (Len) y dexametasona (RVD) con mantenimiento de Len (ACM), el autohct en tándem con mantenimiento de Len (TAM) y el autohct con mantenimiento de Len (AM) para el tratamiento inicial de pacientes con mieloma múltiple (MM): Resultados primarios del ensayo aleatorizado de fase III de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (BMT CTN 0702 – Ensayo StaMINA). CENIZA 2016; LBA-1.
5. Attal M, et al: Lenalidomida, bortezomib y dexametasona con trasplante para el mieloma. N Engl J Med 2017 Abr 6; 376(14): 1311-1320.
6. Moreau P, et al: La VTD es superior a la VCD antes de la terapia intensiva en el mieloma múltiple: resultados del ensayo prospectivo IFM2013-04. Sangre 2016 Mayo 26; 127(21): 2569-2574.
7. Durie BG, et al: Bortezomib con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona solas en pacientes con mieloma recién diagnosticado sin intención de trasplante autólogo inmediato de células madre (SWOG S0777): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet 2017 Feb 4; 389(10068): 519-527.
8. Hulin C, et al: Resultados actualizados e impacto de la edad con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona o melfalán, prednisona y talidomida en el ensayo aleatorizado de fase III FIRST. J Clin Oncol 2016 Oct 20; 34(30): 3609-3617.
9. McCarthy PL, et al: Mantenimiento con lenalidomida tras trasplante autólogo de células madre en mieloma múltiple recién diagnosticado: un metaanálisis. J Clin Oncol 2017 Jul 25: JCO2017726679. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.6679 [Epub ahead of print].
10. Goldschmid H, et al: Bortezomib antes y después de la terapia de dosis alta en el mieloma: resultados a largo plazo del ensayo de fase III HOVON-65/GMMG-HD4. Leucemia 2017 Jul 4. DOI: 10.1038/leu.2017.211 [Epub ahead of print].
11. Morgan GJ, et al: Seguimiento a largo plazo del ensayo MRC Myeloma IX: Resultados de supervivencia con el tratamiento con bifosfonatos y talidomida. Clin Cancer Res 2013 Nov 1; 19(21): 6030-6038.
12. Raje N, et al: An International, Randomized, Double Blind Trial Comparing Denosumab With Zoledronic Acid (ZA) for the Treatment of Bone Disease in Patients (Pts) With Newly Diagnosed Multiple Myeloma.^16º Taller Internacional sobre Mieloma (IMW) 2017; Resumen 546.

InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2017; 5(5): 13-15.