El XXIV Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel se celebró del 11 al 13 de septiembre de 2014 en Fráncfort del Meno. A continuación se presentan algunos interesantes estudios casuísticos, de cohortes, retro y prospectivos de diferentes hospitales alemanes. Ilustran la dinámica que prevalece actualmente en este campo de investigación.
(ag) Un estudio de fase II multicéntrico y de un solo brazo (DeCOG) volvió a probar la seguridad y eficacia del ipilimumab en pacientes con melanoma cutáneo, así como en formas más raras. Aunque el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal (anti-CTLA-4) aprobado para la inmunoterapia, ya ha demostrado un beneficio en la supervivencia global en dos ensayos de fase III en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados y no tratados, el objetivo del DeCOG era comprobar de nuevo si estos resultados también pueden reproducirse en la rutina diaria o si surgen nuevas cuestiones en la aplicación, especialmente en subgrupos de melanoma poco frecuentes.
Métodos: Se incluyeron pacientes pretratados con melanomas cutáneos, mucosos y oculares, así como con el denominado MUP (“melanoma de tumor primario desconocido”) en estadios III o IV con tumor irresecable. Además, también se incluyeron pacientes no tratados con melanoma ocular metastásico. Los pacientes recibieron cuatro ciclos de ipilimumab (3 mg/kgKG a intervalos de tres semanas) y fueron evaluados al inicio y en las semanas 12, 24, 36 y 48 (evaluación mediante RECIST 1,1). El criterio de valoración primario fue la supervivencia global a los doce meses.
Resultados: En 25 centros alemanes incluyeron a 156 pacientes (83 con melanoma cutáneo, 7 con melanoma mucoso, 53 con melanoma ocular y 13 con MUP). Las tasas de supervivencia a los 12 meses fueron del 37% en el grupo cutáneo, del 14% en el grupo mucoso, del 22% en el grupo ocular y del 27% en el grupo MUP. La mediana de supervivencia global tras la primera dosis fue de 6,9 meses. Las tasas de respuesta global en los 104 casos evaluables fueron del 16% (cutánea), 17% (mucosa), 9% (ocular) y 11% (MUP). Hubo un paciente con respuesta completa, 13 con respuesta parcial y 23 con enfermedad estable. El 68% de los pacientes presentaron acontecimientos adversos asociados al tratamiento (25% de grado 3 ó 4) y se produjo una muerte relacionada con el fármaco (pancitopenia).
Conclusión: Los responsables del estudio ven en el ipilimumab una opción de tratamiento para los pacientes con melanoma cutáneo, así como para los que padecen melanoma ocular y mucoso y MUP, con una toxicidad controlable.
¿Segundas neoplasias agrupadas en linfomas cutáneos primarios?
Aunque los linfomas cutáneos primarios de células T y B constituyen el segundo grupo más frecuente de linfomas no Hodgkin extraganglionares, suelen figurar entre las entidades oncológicas más raras, con una incidencia de aproximadamente 1:100.000 habitantes. Desde hace algún tiempo, se sospecha que están asociadas a una mayor tasa de segundas neoplasias malignas. En particular, los linfomas cutáneos de células T (CTCL) han sido objeto de estudio en la literatura, mientras que los linfomas similares de células B (CBCL) se han estudiado con menos frecuencia.
Método: En un estudio de cohortes de Alemania, se examinó a 213 pacientes con un diagnóstico confirmado de linfoma cutáneo en busca de enfermedades secundarias (subdivididos en tumores sólidos, tumores cutáneos y neoplasias linfáticas/hematológicas). En el transcurso del tiempo hasta el diagnóstico inicial del linfoma cutáneo, se documentó su aparición. Las recidivas o segundos tumores de la misma entidad se contaron una sola vez.
Resultados: En 63 pacientes, un total de 92 neoplasias malignas se desarrollaron como neoplasias secundarias o terciarias, incluidos nueve melanomas, 28 tumores epiteliales invasivos y 24 tumores sólidos, ocho enfermedades de Bowen y dos carcinomas in situ de cuello uterino y mama. Se encontraron neoplasias linfáticas/hematológicas en 14 pacientes (6,6%).
Conclusión: Efectivamente, hubo una mayor incidencia de segundas neoplasias malignas en este colectivo -sobre todo neoplasias hematológicas, pero también se produjeron melanomas malignos con una frecuencia superior a la media. Los tumores cutáneos epiteliales, por otro lado, se encontraron en una frecuencia que se correspondía con la edad. Entre los tumores sólidos, los carcinomas del tracto urogenital estaban representados con una frecuencia llamativa.
Administración a corto plazo de vemurafenib durante nueve días
Un informe de caso sobre el inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF vemurafenib ilustró los efectos de la administración intermitente a corto plazo en una paciente de 79 años con MUP maligno en estadio IV. El vemurafenib está aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600. En comparación con la dacarbazina, el fármaco logró una mejora significativa de la supervivencia global y libre de progresión en los estudios. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes se desarrolla resistencia y la progresión se produce al cabo de seis a ocho meses. Existen pocos informes sobre el éxito de la administración intermitente a corto plazo, y el mecanismo que subyace a ello no está en absoluto claro en la actualidad.
Informe del caso: A la paciente examinada se le diagnosticó MUP por primera vez en 2009. Desarrolló metástasis en los ganglios linfáticos inguinales y retroperitoneales y una metástasis suprarrenal – cada una de ellas fue extirpada quirúrgicamente. Se administraron seis ciclos de dacarbazina al inicio de las metástasis pulmonares, pleurales y paraaórticas, y se inició el tratamiento con vemurafenib (960 mg 2×/d) tras la progresión y si la mutación BRAF V600 era positiva. Poco después del inicio de la terapia, al cabo de diez días, la paciente desarrolló un exantema maculo-papulopustular violentamente pruriginoso e intolerable (según el CTC de grado 2), que dio lugar a la interrupción del vemurafenib y a una pausa más prolongada de la terapia (debido a la baja carga tumoral, los médicos lo consideraron justificable). Tres meses después, el TAC de tórax/abdomen mostró una disminución de las filias pulmonares y de las metástasis ganglionares. Incluso 25 meses después de interrumpir la terapia con vemurafenib, las pruebas de estadificación no mostraron indicios de nuevas metástasis, por lo que no se volvió a utilizar el fármaco.
En esta paciente con una carga tumoral baja, una dosis única de vemurafenib durante nueve días condujo consecuentemente a una remisión completa del tumor, que ya había durado 25 meses en el momento de la presentación en el congreso. Por ello, los autores abogan por la realización de ensayos clínicos para la administración intermitente a corto plazo de la sustancia activa. Sólo así podremos comprender mejor el mecanismo subyacente.
Terapia combinada vemurafenib e ipilimumab
Poco después de los impresionantes resultados del vemurafenib y el ipilimumab, se consideró la posibilidad de combinar ambos fármacos, principalmente debido al previsible desarrollo de resistencia bajo la inhibición de BRAF. Tras la aparición de un aumento de la hepatotoxicidad, hubo que interrumpir un ensayo de fase I en diez pacientes. La única noticia positiva: los efectos secundarios observados fueron todos reversibles.
Método: En un nuevo estudio realizado en el Hospital Universitario de Heidelberg, la terapia combinada se volvió a probar ahora en once pacientes. Recibieron tratamiento con dosis completas de vemurafenib para la enfermedad sintomática con una carga tumoral elevada; en dos pacientes, la dosis tuvo que reducirse posteriormente debido a los efectos secundarios cutáneos. Tras al menos cuatro semanas de vemurafenib solo (mediana de 12 semanas), se inició un tratamiento adicional con ipilimumab (4 ciclos 3 mg/kg de peso vivo).
Resultados: En general, la terapia combinada fue bien tolerada. Seis de once pacientes mostraron niveles elevados de transaminasas, tres mostraron exantema, tres mostraron diarrea. Así, aunque la hepatotoxicidad fue el efecto secundario más relevante, nunca se asoció a un deterioro del estado general. Siempre fue reversible tras pausar el vemurafenib. Siete de once pacientes lograron una remisión parcial o una enfermedad estable con la terapia combinada. La mediana del tiempo de supervivencia sin progresión fue de seis meses y la mediana del tiempo de supervivencia global fue de once meses.
Conclusión: Aunque los responsables del estudio se refirieron al aumento de la hepatotoxicidad que se produjo de forma análoga al estudio antes mencionado, consideraron que era clínicamente bien controlable. Sin embargo, el diagnóstico diferencial con la hepatitis autoinmune inducida por ipilimumab es difícil. En conjunto, según los autores, los presentes resultados hablan a favor de la combinación: se trata sin duda de una opción terapéutica, especialmente para los pacientes que no pueden tomar ipilimumab como tratamiento de primera línea debido a una enfermedad fuertemente progresiva.
Remisión completa bajo inhibición de BRAF: ¿qué viene después?
Se acordó que la inhibición de BRAF muestra altas tasas de respuesta en pacientes con melanoma metastásico irresecable con mutación de BRAF (50% de los casos remisión parcial, 3-6% remisión completa). Pero, ¿durante cuánto tiempo se debe continuar con el fármaco tras la remisión completa, o cuál es el curso después de interrumpir la inhibición? Esta cuestión sigue sin resolverse y fue objeto de debate en el congreso.
Métodos: Se estudiaron retrospectivamente diez pacientes con melanoma maligno metastásico inoperable con remisión completa. Nueve habían recibido vemurafenib, uno había recibido dabrafenib. Todos los pacientes habían suspendido la inhibición de BRAF en algún momento: seis debido a efectos secundarios y cuatro a petición propia.
Resultados: Por término medio, la remisión completa se produjo al cabo de 8,75 meses. En cinco pacientes, la inhibición de BRAF se continuó más allá del tiempo de remisión completa (media de 13 meses). Seis de los diez pacientes experimentaron una recidiva del melanoma maligno una media de 7,2 meses después de interrumpir la terapia, y cinco fueron tratados con una nueva dosis del inhibidor de BRAF. Estos cinco pacientes fueron observados en el curso posterior, tres de ellos lograron una nueva remisión completa, en uno de ellos la estadificación mostró hallazgos sin cambios.
Conclusión: Así pues, según los investigadores, al menos la mitad de los pacientes en remisión pueden tener una recaída tras dejar de fumar, pero ésta parece responder bien al reinicio.
Es posible obtener tasas de respuesta a largo plazo
Tanto el ipilimumab como el vemurafenib muestran tasas de respuesta a más largo plazo en poblaciones de pacientes más pequeñas. El centro de cáncer de piel de Maguncia quiso evaluar de nuevo esta circunstancia.
Métodos: En un estudio retrospectivo, examinamos los datos de todos los pacientes (n=83) con melanoma cutáneo metastásico no resecable que fueron tratados con ipilimumab (n=41) o vemurafenib (n=42) en la Clínica de Maguncia entre mayo de 2010 y febrero de 2014. Se excluyó a los pacientes que habían recibido ambos agentes durante el curso de su enfermedad. Para la evaluación se tuvieron en cuenta la supervivencia global, la duración de la terapia y la respuesta final. La supervivencia a largo plazo se definió como la supervivencia de al menos 18 meses tras el inicio del tratamiento.
Resultados: Por término medio, la supervivencia global fue de 11,5 meses (0-42 meses) en el grupo de ipilimumab y de 9,8 meses (1-43 meses) en el grupo de vemurafenib. Nueve pacientes del grupo de ipilimumab (22%) y seis pacientes del grupo de vemurafenib (14,3%) se consideraron supervivientes a largo plazo. El 33,3% de los respondedores a largo plazo al ipilimumab recibieron tratamiento de reinducción y, en el caso del vermurafenib, el 66,6% de los respondedores a largo plazo seguían tomando medicación en el momento de la presentación. Cuatro pacientes alcanzaron la remisión completa con ipilimumab y cinco con vemurafenib.
Conclusión: Según los responsables del estudio, la práctica diaria demuestra así también que las tasas de respuesta a largo plazo son posibles en el melanoma avanzado. 22 o el 14,3% de los pacientes tratados lograron una supervivencia de al menos 18 meses. El objetivo debe ser determinar qué pacientes son respondedores potenciales a largo plazo mediante análisis de subgrupos en colectivos más amplios ya antes de la terapia y, a continuación, asignarles la mejor terapia respectiva posible.
Fuente: 24º Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel, 11-13 de septiembre de 2014, Fráncfort del Meno.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2014; 2(8): 28-30
