¿Qué productos biológicos e inhibidores de JAK están actualmente en el horizonte de la investigación?

Con la aprobación del Dupilumab como primer biológico para el tratamiento de la dermatitis atópica, se han logrado avances significativos. Como muestra un vistazo a los ensayos clínicos en curso, la investigación tiene más flechas en su carcaj. Entre los biológicos, los programas de estudio del anticuerpo IL13 tralokinumab son los más avanzados. Entre los inhibidores de JAK, el baricitinib es un prometedor candidato a fármaco que ya ha recibido una ampliación de indicación para la dermatitis atópica en la UE.

El desarrollo ulterior de enfoques terapéuticos dirigidos se basa, entre otras cosas, en los avances en la comprensión de la compleja y heterogénea base inmunopatológica de la dermatitis atópica [1]. Según los expertos, el panorama terapéutico de esta compleja enfermedad inflamatoria cambiará rápidamente en los próximos años. Es muy probable que, además del dupilumab, otros representantes de la clase de fármacos biológicos amplíen el espectro de tratamiento de las formas moderadas a graves de la enfermedad en un futuro no muy lejano. (Tab.1). Y también en el campo de los inhibidores de JAK hay varios compuestos prometedores que se están probando en ensayos clínicos (Tab.2). A diferencia de la cortisona o la ciclosporina, los biológicos y los inhibidores de JAK influyen selectivamente en las cascadas de activación individuales del sistema inmunitario. Como resultado, estos enfoques terapéuticos modernos no sólo tienen un alto grado de eficacia, sino también un perfil de efectos secundarios favorable, lo que ofrece grandes ventajas, sobre todo teniendo en cuenta que la dermatitis atópica es un cuadro clínico crónico y recidivante.

El biológico Dupilumab (Dupixent®), aprobado en Suiza desde 2019 para la dermatitis atópica de moderada a grave, ha demostrado ser extremadamente eficaz y tiene un excelente perfil beneficio-riesgo. Es el primer representante de los anticuerpos monoclonales para esta indicación. El dupilumab inhibe las vías de señalización de las dos citocinas clave IL4 e IL13, que se consideran importantes impulsoras del proceso inflamatorio en curso en la dermatitis atópica [2,3]. Que los resultados de los grandes ensayos clínicos como SOLO1/2, CHRONOS o CAFE se confirman también en la práctica lo demuestran los datos sobre la evaluación de esta opción terapéutica en el escenario del “mundo real” [2,4,5]. Los pacientes se benefician enormemente de este tratamiento, lo que también se refleja en una buena adherencia [5]. Un vistazo a los ensayos clínicos en curso muestra que, además del dupilumab, otras terapias dirigidas podrían abrirse camino en los próximos años (Tab. 1 y 2).

Además de tralokinumab, también lebrikizumab con resultados prometedores

Los estudios de los mecanismos inmunopatológicos en la dermatitis atópica han demostrado que las citocinas IL4, IL13 e IL31 producidas por las células Th2 tienen una importancia fisiopatológica central [6]. Entre los agentes actualmente probados clínicamente, los estudios sobre el inhibidor de la IL13 tralokinumab son los más avanzados [5]. En los ensayos de fase III ECZTRA 1 y 2, el tralokinumab (300 mg cada 2 semanas) mostró una mejora significativa de la IGA* en comparación con el placebo (p<0,001) tras sólo 16 semanas [19]. Esto confirmó los buenos resultados del estudio de fase IIb, en el que se alcanzaron tasas de respuesta de hasta el 70% para el EASI50 y de hasta el 40% para el EASI75 en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave [7].

* IGA = Evaluación Global de los Investigadores

También se dispone de buenos datos de eficacia para el lebrikizumab. También es un inhibidor de la IL13. A diferencia del tralokinumab, el lebrikizumab impide la unión del complejo de señalización del receptor IL13R-α1 y del heterodímero IL4R-α, pero no la unión de la IL13 al “receptor señuelo IL13R-α2”, que puede captar el exceso de IL13 [8]. Los resultados de los ensayos de fase III en curso aún están pendientes. En los dos estudios aleatorizados de fase II controlados con placebo realizados hasta la fecha, los pacientes tratados con lebrikizumab mostraron una reducción rápida y dependiente de la dosis del prurito, así como una mejora significativa del EASI 50/75 y del BSA [9,10]. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los brazos de tratamiento de 125 mg cada cuatro semanas, 250 mg cada cuatro semanas o 250 mg cada quince días durante 16 semanas [11].

Un candidato a fármaco interesante que se dirige a la IL31 es el nemolizumab. Tanto los ensayos de prueba de concepto como las observaciones más prolongadas de la fase IIb demostraron un valor añadido en el ámbito del control del picor [12]. Otros estudios mostrarán cuál es el potencial de efecto con respecto a otros parámetros. También se encuentran en ensayos clínicos representantes de los anticuerpos anti-OX40, anti-IL22 y anti-IL17 [5].

¿Baricitinib pronto aprobado también en Suiza?   

A diferencia de las terapias basadas en anticuerpos, que suelen dirigirse a las citocinas o a sus receptores, las moléculas pequeñas interfieren en las vías de señalización intracelular. El mayor grupo de estas sustancias de moléculas pequeñas son los inhibidores de la Janus quinasa (JAK). Las JAK son enzimas intracelulares que median en la cascada de señalización desde un receptor de citoquinas hasta la célula. Hasta ahora, se han desarrollado varios inhibidores JAK con diferentes capacidades de unión a subformas individuales de las quinasas Janus (JAK1-3). El baricitinib, una sustancia dirigida contra JAK1/2, es uno de los inhibidores orales de JAK más prometedores [5]. En las evaluaciones de los primeros ensayos clínicos de fase II, se informa de una eficacia del orden del 60-82% con respecto a las tasas de EASI50 en función de los periodos de terapia y los protocolos de estudio [13]. En la UE, ya se ha concedido una ampliación de la indicación del baricitinib para la dermatitis atópica [20]. En Suiza, sin embargo, esta opción de tratamiento sólo está aprobada actualmente para la indicación de artritis reumatoide activa. También se dispone de datos prometedores sobre el inhibidor de JAK1 upadacitinib. Los resultados de los análisis provisionales de un estudio de fase IIb muestran una buena eficacia y tolerabilidad a una dosis de 30 mg/día en pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave [10].

En resumen, los inhibidores de JAK han demostrado su eficacia en el tratamiento de la dermatitis atópica en los estudios realizados hasta la fecha, siendo especialmente interesante su rápido inicio de acción [5]. En cuanto al perfil de efectos secundarios, se ha demostrado que es necesario un seguimiento intensivo de los pacientes para controlar el riesgo de infección y los posibles cambios en el hemograma. Los inhibidores de JAK podrían ser útiles en el futuro, especialmente para terapias de intervalo a corto plazo [5]. El perfil de efectos secundarios varía en función de la sustancia y la dosis y puede reducirse mediante la aplicación tópica; actualmente se están realizando varios estudios (por ejemplo, sobre el tofacitinib, el delgocitinib, el ruxolitinib). Debido al pequeño tamaño molecular de los inhibidores de JAK, es posible la penetración a través de la piel, lo que constituye un buen requisito para la aplicación tópica.

Fuente: Reunión anual de la EADV 2020

Literatura:

1. Langley RGB: Biológicos emergentes para la dermatitis atópica en adultos y niños, Profesor Richard GB Langley MD, Halifax (Canadá), EADV (Virtual) 31.10.2020.
2. Simpson EL, et al: Dos ensayos de fase 3 de dupilumab frente a placebo en dermatitis atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
3. Compendio suizo de medicamentos, www.compendium.ch (última consulta: 17.2.2021)
4. Thaci: Eficacia y seguridad de la monoterapia con dupilumab en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave: un análisis conjunto de dos ensayos aleatorizados de fase 3 (LIBERTY AD SOLO 1 y LIBERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019 266-275.
5. Worm M, et al: Terapia moderna de la dermatitis atópica: biológicos y fármacos de moléculas pequeñas. JDDG 2020; 18: 10: 1085-1093.
6. Bieber T, et al: Nuevas terapias basadas en la fisiopatología de la dermatitis atópica. JDDG 2019 17; 11: 1150-1163.
7. Wollenberg A, et al: Tratamiento de la dermatitis atópica con tralokinumab, un anti-IL 13mAb. J Allergy Clin Immunol 2019; 143(1): 135-141.
8. Maul JT: Novedades 2019/2020: Dermatosis inflamatorias. Dra. Julia-Tatjana Maul, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14/15.05.2020.
9. Simpson EL, Flohr C, Eichenfield LF, et al: Eficacia y seguridad del lebrikizumab (un anticuerpo monoclonal anti-IL-13) en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave controlada inadecuadamente con corticosteroides tópicos: Un ensayo de fase II aleatorizado y controlado con placebo (TREBLE). J Am Acad Dermatol 2018; 78(5): 863-871.e811
10. Guttman-Yassky E, et al: Eficacia y seguridad del lebrikizumab, un inhibidor de la interleucina 13 de alta afinidad, en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave: un ensayo clínico aleatorizado de fase 2b. JAMA Dermatol 2020: 156(4): 411-420.
11. Loh TY, et al: Potencial terapéutico del lebrikizumab en el tratamiento de la dermatitis atópica. J Asma Alergia 2020; 13: 109-114.
12. Ruzicka T, et al. Anticuerpo anti-interleucina-31 receptor A para la dermatitis atópica. N Engl J Med 2017; 376: 826-835.
13. Fragoulis GE, McInnes IB, Siebert S: Inhibidores de JAK. Nuevos actores en el campo de las enfermedades inmunomediadas, más allá de la artritis reumatoide. Reumatología 2019; 58: i43-i54.
14. Clinicaltrial.gov, www.clinicaltrial.gov (última consulta: 17.2.2021).
15. Silverberg JI, et al: Patient burden and quality of life in atopic dermatitis in US adults A population-based cross-sectional study. Anales de Alergia, Asma e Inmunología 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.anai.2018.07.006
16. Augustin, et al.: Datenanalyse CVderm 2020. Versorgungsexpertise Neurodermitis in Deutschland, datos en archivo.
17. Kirsten N: Terapia de la neurodermatitis durante la Corona: conceptos actuales puestos a prueba y lo que es importante para usted ahora. Evento con pacientes, Dra. Natalia Kirsten, Hautnetz Hamburgo, 17.09.20
18. Li R, Hadi S, Guttman-Yassky E: Terapias biológicas y de moléculas pequeñas actuales y emergentes para la dermatitis atópica. Expert Opin Biol Ther 2019; 4: 367-380.
19. Wollenberg A: Tralokinumab para la dermatitis atópica de moderada a grave: resultados de dos ensayos de fase III aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo de 52 semanas de duración (ECZTRA 1 y ECZTRA 2), https://doi.org/10.1111/bjd.19574.
20. Hüttemann D: Inhibidores JAK: Nuevo modo de acción aprobado para la dermatitis atópica. Periódico Farmacéutico (en línea), 03.11.2020

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(1): 33-34 (publicado el 22.2.21, antes de impresión).