Los anticuerpos monoclonales belimumab y anifrolumab están aprobados para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). En el congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna (DGIM) se debatió en base a dos estudios de casos en qué momento de la terapia deben utilizarse.
En enero de 2019, una paciente de 52 años con síndrome antifosfolípido secundario y lupus eritematoso sistémico (LES) acudió a la Dra. Johanna Mucke, del Departamento de Reumatología del Hospital Universitario de Düsseldorf, para la evaluación de un angioedema recurrente con elevadas necesidades de esteroides y la optimización del tratamiento del lupus. El diagnóstico inicial de LES se realizó en Maastricht en 2012. En ese momento, se detectó ANA 1:1280 de título alto, y la detección de dsADN y SSA-AK fue positiva en cada caso. La mujer padecía artritis, fatiga y agotamiento, se quejaba de deterioro cognitivo, serositis y tenía TVP en la derecha, embolia pulmonar y trombosis de la vena sinusal. En este contexto, también se han detectado anticuerpos antifosfolípidos (triple positivo). Los médicos holandeses diagnosticaron LES con APS secundario.
La paciente recibió tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) y prednisolona, además de anticoagulación oral con marcoumar y vitamina D. Bajo HCQ, desarrolló un exantema con sospecha de necrólisis epidérmica tóxica. En el curso posterior, recibió primero azatioprina, con la que desarrolló leucopenia, y después metotrexato con la consecuencia de aftosis, por lo que finalmente decidió no continuar la terapia y tomó permanentemente sólo 10-15 mg de prednisolona.
Esto funcionó bien hasta que desarrolló cuatro episodios recurrentes de angioedema durante 2018. Se descartó el angioedema hereditario. Los problemas llegaron tan lejos que sufrió una obstrucción de las vías respiratorias superiores y tuvo que ser reanimada. Desde entonces, se le practicó un traqueostoma porque estaba preocupada por una recidiva. En noviembre de 2018, acudió de nuevo a su reumatólogo: Según la carta del médico, se quejaba de pérdida de apetito, tenía un elevado requerimiento de analgésicos y cortisona, dolor persistente en las puntas de los dedos de manos y pies, fatiga, rigidez matutina y dolor inespecífico (VAS 8/10). Debido al insuficiente control de la enfermedad, la recomendación fue presentarse en una clínica.
La mujer se sentía bien – bajo 37,5 mg de prednisolona
Cuando la mujer consultó posteriormente al Dr. Mucke, informó de un estado satisfactorio sin deficiencias relevantes – bajo monoterapia con Marcumar, vitamina D y prednisolona con 37,5 mg. “No es de extrañar que le fuera muy bien”, señaló el reumatólogo [1]. La exploración física no reveló anomalías, sólo tenía el traqueostoma insertado y ningún déficit neurológico. La química de laboratorio mostró valores renales normales, ANA de título elevado (>1:2560), se detectó SSA y ELISA también mostró dsDNA-AK (4425 UI/ml).
Una RMNc realizada previamente mostró focos de gliosis inespecíficos y fluctuaciones de calibre. “Como la paciente no presentaba anomalías neurológicas, interpretamos inicialmente que se trataba de una actividad controlada de la enfermedad bajo mucha cortisona”. Los especialistas de Düsseldorf decidieron reducir los corticoides e iniciar la terapia con belimumab.
El belimumab es un anticuerpo BLyS que inhibe la activación de las células B. A nivel extrarrenal, ya está aprobado en Suiza desde 2012 para el LES activo con autoanticuerpos positivos y una elevada actividad de la enfermedad a pesar de la terapia estándar (por ejemplo, detección de anti-dsDNA-AK y complemento bajo). En 2021, siguió la aprobación en Alemania, y en 2022 en Suiza para la nefritis lúpica como terapia añadida en combinación con MMF, CYC o AZA para mantenimiento. El belimumab reduce significativamente la actividad de la enfermedad a largo plazo y también logró mejorar la calidad de vida y la fatiga en los resultados comunicados por los pacientes. El análisis conjunto demostró que el agente es especialmente eficaz en pacientes con una elevada actividad de la enfermedad y una elevada actividad serológica que tienen unas necesidades elevadas de cortisona o esteroides.
| Anifrolumab Los pacientes con LES de moderado a alto en tratamiento con glucocorticoides, HCQ, IS parecen especialmente adecuados para el anifrolumab. |
| La sustancia activa muestra una respuesta muy buena en la afectación cutánea del lupus. Una firma génica de interferón elevada también habla a favor del anifrolumab. |
| Aún faltan datos a largo plazo y la aprobación para la nefritis lúpica. |
| Belimumab El belimumab se considera una terapia eficaz para el lupus renal y extrarrenal. |
| Los datos a largo plazo para el LES extrarrenal son positivos. |
| Efectos positivos sobre la actividad de la enfermedad, la dosis de cortisona, la frecuencia de recaídas, los PRO y el daño orgánico. |
| Aprobado para la nefritis lúpica desde 2022. |
En febrero de 2023, la paciente se presentó de nuevo al Dr. Mucke en buen estado general. Ya no tenía angioedema y la fatiga había mejorado. Se quejaba de “niebla cerebral” recurrente, pero esto también había mejorado desde el inicio del tratamiento; una nueva RMNc no mostró nuevos cambios. Hay artralgia intermitente, pero no inflamación articular. La cortisona podría reducirse de forma lenta pero constante; actualmente la mujer sigue tomando 3,5 mg. No tiene actividad de la enfermedad y, por tanto, está en remisión.
El anifrolumab muestra una respuesta rápida
También tenía 52 años una paciente de la que informó el Prof. Dr. Andreas Schwarting, jefe del foco de reumatología e inmunología clínica del Centro Médico Universitario de Maguncia y director médico del Centro de Reumatismo de Renania-Palatinado. La mujer padecía LE discoide (primer diagnóstico en 1992), estomatitis, artritis, síndrome de Raynaud y afectación cardiaca (perimiocarditis). En el laboratorio, los ANA, anti-dsDNA y anti-SSA eran positivos, padecía anemia y leucocitopenia, C3, C4 eran normales. Como diagnósticos secundarios, la paciente presentaba una trombosis venosa severa en la pierna desde 1997 y osteoporosis (fracturas costales y lumbares), lo que hizo sospechar al Prof. Schwarting que podía haberse administrado demasiada cortisona. Había H. zoster recurrente, reactivación del CMV y la mujer tenía migraña.
En la terapia inicial, la mujer recibió hidroxicloroquina (HCQ) según las recomendaciones de la EULAR hasta que desarrolló una alergia en 2014, además de glucocorticoides a dosis bajas hasta 2013. La mono azatioprina resultó ineficaz y la ciclosporina también provocó la reactivación del CMV. Desde 2007, la paciente tomaba micofenolato mofetilo (MMF), además de Marcumar, AINE y vitamina D. De 2011 a 2016, recibió Belimumab, pero no con el éxito deseado.
En 2016, el Prof. Schwarting y su equipo consiguieron que la mujer fuera incluida en el ensayo pivotal TULIP de anifrolumab, con una gran actividad clínica en ese momento. Rápidamente mostró una buena respuesta, por lo que el MMF se redujo inicialmente a 500 mg/día. Al cabo de un año y medio, fue incluida en un estudio de larga extensión (LTE). En 2018, entró en remisión clínica completa (cSLEDAI 0), tras lo cual se suspendió por completo el MMF; para entonces ya no tomaba glucocorticoides. La LTE finalizó en octubre de 2020: “Así que no teníamos más terapia para el paciente”, explicó el reumatólogo. En las presentaciones de diciembre de 2020 y febrero de 2021, la mujer seguía estable sin medicación, pero a partir de marzo de 2021 aparecieron artralgias, cambios en la piel y fatiga. “A partir de entonces se hizo difícil, pero al cabo de tres meses se presentó la oportunidad de utilizar anifrolumab en un programa de uso compasivo (PUC) incluso antes de que se aprobara. Después tardó otros siete meses, pero volvió a estar en remisión completa en diciembre de 2021”.
La afectación cutánea muestra una respuesta especialmente buena
Los estudios de registro incluyeron principalmente a caucásicos con lupus de alta a muy activa, explicó el Prof. Schwarting. Estos pacientes, que además están sometidos a glucocorticoides, HCQ e inmunosupresión y cuya firma génica de interferón es elevada, parecen especialmente indicados para el principio activo, según el experto. “La afectación cutánea muestra una respuesta especialmente buena con anifrolumab”. El anti-ADNds no parece ser un factor influyente en la respuesta según los datos del estudio, pero sí lo es un nivel bajo de C3, C4. El hecho de que los pacientes estuvieran pretratados con biológicos o fueran naïve no influyó en la respuesta, ni se produjeron efectos secundarios con mayor frecuencia. “Los casos refractarios al tratamiento con terapia básica respondieron bien al nuevo agente”, afirma el profesor Schwarting.
El experto describió el efecto del Afrinolumab en esta paciente como “enormemente eficaz”. Sin embargo, matizó que actualmente no existe ninguna aprobación para la nefritis lúpica y que tampoco se dispone de datos a largo plazo. “Ahora consideramos el belimumab casi como una especie de fármaco básico, pero la intensa afectación cutánea, la refractariedad al tratamiento y la rápida respuesta hablan a favor del anifrolumab”. Aunque el fármaco no está aprobado como monoterapia, casos individuales como el descrito demuestran que para algunos pacientes sometidos a anifrolumab ya no es necesario seguir administrando cortisona o un inmunosupresor, concluye.
Congreso: DGIM 2023
Fuentes:
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 1 – Belimumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 2 – Anifrolumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 18–20
