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  • Cáncer de células hepáticas

¿Qué viene después del sorafenib?

    • El Congreso informa
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    • RX
  • 4 minuto leer

En la ASCO-GI de San Francisco, el carcinoma hepatocelular fue uno de los temas principales. ¿Cómo puede optimizarse la terapia y qué opciones tienen los pacientes que presentan progresión durante o después del tratamiento con sorafenib o que no toleran en absoluto el principio activo? Un estudio reciente de fase III demostró que el everolimus no confería un beneficio en la supervivencia global.

(ag) Según Andrew X. Zhu, MD, Boston, se puede extraer la siguiente conclusión del desarrollo del inhibidor multicinasa sorafenib en la terapia del carcinoma hepatocelular (CHC) hasta la fecha:

  • Eficacia moderada en CHC avanzado con cirrosis denominada niño A
  • La gestión de la toxicidad y la dosis son críticas
  • Gran variabilidad de los resultados en función de la región geográfica, la etiología y la gravedad de la cirrosis
  • Mecanismo de acción desconocido del sorafenib en relación con el beneficio clínico y la resistencia
  • No existen biomarcadores predictivos válidos para el sorafenib en el CHC.

Incluso tras el fracaso del sorafenib, todavía no existe una opción de tratamiento eficaz para el CHC avanzado. “El ensayo de fase III EVOLVE-1 investiga ahora la eficacia y la seguridad del everolimus en esta población de pacientes”.

Un total de 546 pacientes se inscribieron en el estudio, de los cuales 362 recibieron everolimus (a una dosis de 7,5 mg/día) y 184 recibieron placebo. Los participantes padecían un CHC en estadio B o C (según la denominada clasificación BCLC) en el momento de entrar en el estudio. Fueron progresivas durante o después del tratamiento con sorafenib (80,8%) o no toleraron dicha terapia (19%). El fármaco en cuestión se administró de forma continua hasta la progresión. Además, la toxicidad intolerable fue un motivo de interrupción.
Criterio de valoración primario: Se determinó la supervivencia global como criterio de valoración primario.

Criterios de valoración secundarios: El tiempo hasta la progresión, el grado de control de la enfermedad y la seguridad constituyeron los criterios de valoración secundarios.

Resultados: La mediana de la supervivencia global fue de 7,56 meses con everolimus y de 7,33 meses con placebo. Por tanto, la diferencia no fue significativa (p=0,675). La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 2,96 meses (everolimus) y de 2,6 meses (placebo), y la tasa de control de la enfermedad fue del 56,1% y del 45,1%, respectivamente (p=0,010). Los efectos secundarios de grado 3/4 más frecuentes fueron anemia, astenia, pérdida de apetito y aumento de la carga viral de la hepatitis B.

“Los resultados muestran que el everolimus no puede mejorar la supervivencia global en esta población de pacientes. El perfil de seguridad fue coherente con estudios anteriores”, concluyó Zhu. “Del mismo modo, otro estudio de fase III concluye que el brivanib tampoco mejora significativamente la supervivencia global en el contexto de segunda línea en comparación con el placebo [1]. Además, otros estudios no lograron demostrar la superioridad de ciertos agentes como el sunitinib, el brivanib y el linifanib (inhibidores de la tirosina cinasa) sobre el sorafenib en el contexto de primera línea. El perfil de seguridad de las sustancias comparadas fue incluso peor en la mayoría de los casos. A la vista de estos resultados, la investigación de nuevos agentes moleculares para la forma avanzada del CHC adquiere una importancia aún mayor.”

¿Qué podemos aprender de los estudios fallidos?

Según Zhu, hay varios puntos a tener en cuenta si se quiere aprender de los ensayos de fase III que han fracasado hasta ahora:

  • Los datos de la fase II para las evaluaciones de eficacia deben ser más sólidos.
  • Los criterios de valoración como la tasa de respuesta global, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia libre de progresión tienen sus limitaciones.
  • La seguridad y la tolerabilidad de los agentes/regímenes probados son importantes.
  • La heterogeneidad clínica y biológica del CHC influye en el efecto de las terapias dirigidas.

Nuevas sustancias activas prometedoras

Varios agentes que inhiben las vías de la hepatocarcinogénesis se encuentran en fase de desarrollo clínico:
Agentes antiangiogénicos: Los CHC son tumores vasculares con niveles elevados del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es uno de los factores más importantes en la angiogénesis del tumor hepático y se asocia a una peor supervivencia. La inhibición de la angiogénesis es una estrategia terapéutica potencial que se ha investigado intensamente en el campo del CHC durante mucho tiempo. Actualmente, por ejemplo, pazopanib, lenvatinib, axitinib y ramucirumab se encuentran en fase de desarrollo clínico (Tab. 1).

Inhibidores mTOR: Aunque los datos preclínicos muestran que los inhibidores de mTOR son eficaces para inhibir el crecimiento celular y la vascularidad tumoral, el everolimus, por ejemplo, fracasó en el ensayo de fase III mencionado anteriormente. Sin embargo, también se están desarrollando otros inhibidores de mTOR como el temsirolimus y el sirolimus.

Inhibidores de MET: En un estudio de fase II, el tivantinib fue capaz de retrasar la progresión en pacientes en segunda línea con CHC en comparación con el placebo, especialmente en tumores con altos niveles de MET [2]. Por ello, el compuesto se encuentra actualmente en fase III.

“En última instancia, existe una necesidad urgente de encontrar nuevas formas de terapia. Los fracasos de algunos compuestos en la fase III no deben ocultar el hecho de que actualmente se están desarrollando muchos fármacos nuevos y se está investigando intensamente en este campo. Esto hace albergar esperanzas de que nos esperan nuevos avances en el tratamiento del CHC”, concluyó Zhu su presentación. “Sin embargo, el sorafenib sigue siendo el único agente sistémico aprobado para el CHC. Es importante que intentemos encontrar nuevas vías de acción y utilicemos biomarcadores predictivos y clasificaciones moleculares para predecir la respuesta a cada tratamiento.”

Fuente: “Avances en el tratamiento del cáncer de hígado”, Sesión General 4 del Simposio ASCO-GI – Cánceres gastrointestinales, 16-18 de enero de 2014, San Francisco

Literatura:

  1. Llovet JM, et al: Brivanib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado intolerantes al sorafenib o en los que el sorafenib fracasó: resultados del estudio aleatorizado de fase III BRISK-PS. J Clin Oncol 2013; 31: 3509-3516.
  2. Santoro A, et al: Tivantinib para el tratamiento de segunda línea del carcinoma hepatocelular avanzado: un estudio de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo. Lancet Oncol 2013; 14: 55-63.

InFo Oncología y Hematología 2014; 2(3): 33-34

Autoren
  • Andreas Grossmann
Publikation
  • InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE
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