La terapia fotodinámica es un método muy bueno para tratar zonas más extensas de la piel dañadas por la queratosis actínica. Los avances de los últimos años han hecho que los inconvenientes de este método, sobre todo el dolor, se reduzcan cada vez más. Mientras tanto, la terapia fotodinámica con luz diurna, que apenas causa dolor y requiere menos tiempo, se ha consolidado. Un estudio publicado recientemente probó si la luz blanca artificial podía utilizarse como fuente de luz en lugar de la luz solar. Esto eliminaría otro obstáculo importante, la dependencia de las condiciones meteorológicas. Además de estos enfoques de investigación, también hay novedades que comunicar en el campo de la terapia tópica.
El sol es el responsable de las queratosis actínicas (QA). La exposición crónica a los rayos UV, que daña la piel de forma acumulativa, especialmente en las zonas cutáneas expuestas, las “terrazas solares” del cuerpo, como los capilicios, la nariz, el hélix de las orejas, los antebrazos y el dorso de las manos. En nuestras latitudes, hasta el 25% de las personas mayores de 40 años están afectadas. En países con poblaciones de piel clara e intensa radiación UV (por ejemplo, Australia), la prevalencia es aún mayor. También aumenta con la edad. Mientras que los hombres solían verse afectados con mucha más frecuencia que las mujeres por motivos laborales, la proporción se ha igualado en los últimos años debido al aumento de la exposición a los rayos UV en el tiempo de ocio.
Según las estimaciones, aproximadamente el 10-20% de las QA se convierten en carcinoma escamoso invasivo en un plazo de diez años si no se tratan. Por ello, los expertos coinciden en que la AK debe tratarse. ¿Pero cómo? La variedad de opciones terapéuticas es amplia: crioterapia, terapia fotodinámica (TFD), peeling químico, cirugía/curetaje/dermoabrasión, láser, tratamiento local con imiquimod, fluorouracilo tópico, diclofenaco, así como ingenol mebutat o incluso rayos X. El principio básico del tratamiento suele basarse en la destrucción de las zonas afectadas con la consiguiente reepitelización.
Qué terapia consigue el mejor resultado en cada situación forma parte de un proceso individual de toma de decisiones. Cada método ofrece ciertas ventajas y desventajas. Factores como el número y la localización de las lesiones, el tipo de piel, las comorbilidades, el cumplimiento terapéutico, las preferencias del paciente y la experiencia del médico tratante deben tenerse en cuenta en la elección en cada caso.
Terapia fotodinámica: ¿luz diurna o luz roja?
Por lo general, toda una región cutánea se ve afectada por la QA (cancerización de campo). Tal condición multiplica el riesgo de transformación en un carcinoma espinocelular. Todos los estadios de la enfermedad (desde la QA subclínica hasta el carcinoma de células escamosas) pueden coexistir simultáneamente. Las transiciones entre la piel normal y la dañada por la luz, pero también entre la QA y el carcinoma, son fluidas. En caso de duda, especialmente en las queratosis actínicas hipertróficas, se requiere una biopsia suficientemente profunda para diferenciarlas del carcinoma de células escamosas. Los enfoques terapéuticos dirigidos a todo el campo incluyen tratamientos fotodinámicos, así como por vía tópica 5-fluorouracilo, imiquimod, mebutato de ingenol y, como mucho, diclofenaco en las fases iniciales. Aunque la TFD con la sustancia fotosensibilizante metil-5-amino-4-oxopentanoato (MAL, Metvix®) y luz roja de alta energía da buenos resultados, también presenta algunos inconvenientes como el tiempo necesario (3 horas entre la aplicación de la crema y la irradiación, bajo oclusión), reacciones locales más fuertes y dolor.
Una alternativa es el PDT diurno. Aquí, todas las superficies expuestas se recubren primero con crema solar (factor de protección solar 30 o superior; sólo filtros químicos, no físicos, ya que éstos bloquean parcialmente la luz visible). Una vez eliminadas las costras y las escamas mediante curetaje, se aplica una fina capa de Metvix® sin cubrir, seguida de una permanencia continuada de dos horas a plena luz del día (no necesariamente al sol; sin embargo, debe evitarse la PDT diurna en caso de lluvia o perspectivas de lluvia). Debe transcurrir un máximo de 30 minutos entre el tratamiento y la exposición para evitar una acumulación excesiva de protoporfirina IX, que a su vez provocaría un mayor dolor al exponerse a la luz. Esta es la diferencia central con la TFD de luz roja: la protoporfirina IX se activa continuamente y se inactiva de nuevo consecutivamente en la variante de luz diurna. Así se evita la acumulación y, por tanto, el dolor.
Un ensayo aleatorizado de fase III con el criterio de valoración de la no inferioridad acaba de demostrar de nuevo recientemente que la TFD diurna en latitudes europeas es tan eficaz como la opción convencional (respuesta completa en un 70% frente a un 74%), pero significativamente menos dolorosa a libre de dolor (superioridad: 0,7 frente a 4,4, en una escala de 11 puntos, p<0,001), independientemente de si el tiempo estaba nublado o soleado [1].
Es importante que la intensidad de la radiación sea suficiente para activar la protoporfirina IX completa en la piel, de lo contrario no se aprovecha todo el potencial y queda protoporfirina IX acumulada al final del tratamiento. Una estancia de dos horas al aire libre debería garantizar una activación completa.
PDT también posible con luz blanca artificial
La desventaja obvia de la variante de luz diurna es que sólo puede utilizarse con tiempo seco y cálido, lo que dificulta mucho la programación. Por lo general, se consideran condiciones óptimas el período comprendido entre finales de abril y finales de septiembre y al menos 10°C. De lo contrario, es muy desagradable estar al aire libre, especialmente para las personas mayores o en lugares que suelen estar cubiertos.
Un estudio aleatorizado de Irlanda publicado recientemente en JAMA Dermatology investigó ahora el efecto de la TFD con luz LED blanca (también en combinación con MAL tópico) en una pequeña muestra de 22 hombres con una mediana de edad de 72 años [2]. Todos los participantes tenían la piel fotodañada y un elevado número de AK. El diseño se basó en un principio de cuero cabelludo dividido: una mitad de la frente y el cuero cabelludo se expuso a la luz blanca artificial y la otra a la luz diurna. Los dos campos eran idénticos en lo que respecta al CA: la mediana del número de puestos con CA era de 20,5 en cada caso. Hubo una semana entre los tipos de tratamiento. Se excluyó a los pacientes con un trasplante de órganos previo, porque entonces el riesgo de carcinoma vuelve a aumentar significativamente. El periodo de tratamiento fue de abril a julio de 2014, y el seguimiento se llevó a cabo durante nueve meses después de la terapia (número/localización de las lesiones, documentación fotográfica al inicio y después de uno, tres, seis y nueve meses). El criterio de valoración primario fue la reducción del número de AK. Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad y la tolerabilidad.
El tratamiento se llevó a cabo en ambos lados del cuero cabelludo según el esquema mencionado (el cuero cabelludo se expuso a la luz 30 minutos después de la aplicación de MAL durante dos horas cada uno). En cada caso se midieron la radiación y la intensidad de la luz, así como el espectro luminoso.
Criterio de valoración primario: En la mediana, la variante de luz diurna redujo 12 puntos de AK en el campo respectivo en el primer mes, lo que corresponde a una reducción porcentual del 62,3%. La TFD con luz blanca artificial no fue significativamente diferente (14 centros o el 67,7%). Esto siguió siendo así hasta el sexto mes, pero cambió en el último examen del noveno mes. Aquí, los valores en el orden anterior fueron 9 y 48,4% frente a 12 y 64,4% (p=0,05). El efecto duró todo el periodo de estudio con ambos métodos, pero algunos AK se habían formado en el mismo lugar o en otros.
Criterios de valoración secundarios: 14 frente a 16 pacientes declararon dolor leve (puntuaciones máximas de 4 y 6 en una escala de 100 puntos, p=0,51). Ambos grupos calificaron ambas formas de terapia como muy bien toleradas (9,5 y 9 en una escala de 10, p=0,37). Se encontró eritema moderado en 9 frente a 14 pacientes.
Conclusión: Los autores concluyen que ambas variantes de TFD son igual de seguras y eficaces, por lo que la luz blanca ordinaria también puede considerarse una fuente de irradiación. Esto reduciría aún más las desventajas del PDT: no dependería del tiempo ni de la estación y, por tanto, no habría dificultades para encontrar citas. Especialmente para los pacientes mayores que se congelan rápidamente, no les gusta estar bajo la luz directa del sol o son en general más sensibles a las inclemencias del tiempo, merece la pena seguir investigando este método.
Ambas variantes de la TFD son prácticamente indoloras. Para el tratamiento con luz blanca, en el estudio se utilizó una lámpara de quirófano; también serían concebibles, por ejemplo, proyectores de diapositivas o retroproyectores. Para hacer frente a posibles recidivas, los investigadores recomiendan repetir el tratamiento aproximadamente una vez al año.
No olvide la protección solar
Además de las terapias mencionadas, los pacientes con QA también deben ser instruidos repetidamente sobre las señales de advertencia de una transformación incipiente en carcinoma espinocelular y sobre las medidas de protección solar (protección solar textil, aplicación regular de crema solar con un factor de protección solar de alto a muy alto, evitar las camas solares). Por ello, al principio puede parecerles extraño que su médico les aconseje explícitamente que permanezcan dos horas al aire libre durante el PDT diurno. En este caso, hay que dar una explicación precisa de los mecanismos de la TFD y distinguirla claramente de otras exposiciones al sol.
Datos a largo plazo sobre el mebutato de ingenol
El ingenol mebutat (Picato®) también pertenece a las opciones terapéuticas más recientes. Un ensayo de fase III del año pasado investigó su eficacia y seguridad a largo plazo [3].
Los pacientes tratados inicialmente con gel de mebutato de ingenol al 0,015% durante tres días posteriores fueron aleatorizados para recibir de nuevo la sustancia o placebo en una proporción de 2:1, bien al cabo de dos meses si las lesiones seguían presentes en el campo, o bien al cabo de 26 y 44 semanas, respectivamente, si aparecían nuevas lesiones en la zona ya tratada. El periodo de tratamiento volvió a ser de tres días consecutivos. El criterio de valoración primario fue la tasa de aclaramiento completo ocho semanas después de la aleatorización. De los 450 tratados inicialmente, un total de 134 fueron aleatorizados de nuevo al grupo del mebutato de ingenol y 69 al grupo del vehículo.
Ocho semanas después del tratamiento primario, la tasa de aclaramiento completo fue del 61,6%. Los pacientes con QA presente en la octava semana tras el tratamiento inicial volvieron a alcanzar tasas de eliminación superiores con el verum que los pacientes del grupo del vehículo tras otros dos meses (46,7% frente a 18,4%, p=0,001). Lo mismo ocurrió con los pacientes que desarrollaron una nueva QA en la semana 26 o 44 tras el tratamiento inicial. En este caso, las tasas de eliminación tras otros dos meses fueron del 59,5% frente al 25,0%, p=0,013.
En los 340 pacientes a los que se pudo realizar un seguimiento durante el periodo completo de doce meses, la tasa global de eliminación fue del 50%. En general, la nueva administración de mebutato de ingenol fue bien tolerada.
Literatura:
- Lacour JP, et al: La terapia fotodinámica diurna con crema de aminolevulinato de metilo es eficaz y casi indolora en el tratamiento de las queratosis actínicas. Un estudio aleatorizado, ciego a los investigadores, controlado, de fase III en toda Europa. Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología 2015 dic; 29(12): 2342-2348.
- O’Gorman SM, et al: Artificial White Light vs Daylight Photodynamic Therapy for Actinic KeratosesUn ensayo clínico aleatorizado. JAMA Dermatol 2016 Feb 03. DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.5436 [Epub ahead of print].
- Garbe C, et al: Eficacia y seguridad del tratamiento de campo de seguimiento de la queratosis actínica con gel de mebutato de ingenol al 0,015%: un estudio aleatorizado y controlado de 12 meses de duración. Br J Dermatol 2015 Oct 15. DOI: 10.1111/bjd.14222. [Epub ahead of print].
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2016; 26(2): 40-43
