Reducción de la inflamación mediada por Th2 – éxito de la terapia también en adolescentes

Los procesos inflamatorios mediados por Th2 desempeñan un papel patogenético central en la dermatitis atópica. Esta es la diana terapéutica del inhibidor de la IL4/IL13 dupilumab, que recientemente también ha sido aprobado en Suiza para adolescentes a partir de 12 años. El biológico interviene específicamente en el proceso de la enfermedad y, por tanto, se asocia a menos riesgos de efectos secundarios en comparación con la terapéutica sistémica convencional.

“La dermatitis atópica es una de las enfermedades crónicas más comunes”, afirma la Dra. Dagmar Simon, Jefa de Dermatología del Inselspital de Berna [1]. Alrededor del 12-15% de los niños de entre 5 y 7 años y hasta el 8% de los adultos están afectados. Los pacientes sufren una considerable “carga de enfermedad”, especialmente cuando ésta es grave. El picor es muy desagradable, puede provocar trastornos del sueño y, especialmente en niños y adolescentes, también puede contribuir a las dificultades de concentración y aprendizaje. Cuando los cambios cutáneos son visibles, los pacientes también se sienten muy estigmatizados. Como sabemos por diversos estudios empíricos, los trastornos mentales se producen con mayor frecuencia. Según un metaanálisis, el riesgo de padecer depresión y trastornos de ansiedad es aproximadamente el doble que en las personas sanas (OR 2,19) [2]. Sabemos que esto no sólo se aplica a los adultos, sino también a los niños, afirma el profesor Simon. La terapia que alivia el picor y las lesiones eccematosas también tiene un efecto favorable en la calidad de vida de los afectados.

Dupilumab interviene específicamente en el proceso inflamatorio

La estructura de interacción fisiopatológica en la dermatitis atópica es extremadamente compleja. La inflamación mediada por Th2 y un defecto de la barrera epidérmica son los factores patogénicos más importantes, explica el Prof. Simon (recuadro). El mecanismo de acción del anticuerpo monoclonal IgG4 humano Dupilumab se basa en una reducción de la cascada inflamatoria mediada por Th2. La inhibición de las vías de señalización de la IL4 y la IL13 regula a la baja los procesos inflamatorios mediados por Th2 [8,9]. El dupilumab (Dupixent®) proporciona un alivio rápido y duradero de los síntomas y ha demostrado mejorar la calidad de vida. Los pacientes se benefician enormemente de este tratamiento, lo que también se refleja en una buena adherencia [23–25]. En noviembre de 2020, Dupixent® también fue aprobado por Swissmedic para adolescentes a partir de 12 años con dermatitis atópica de moderada a grave (resumen 1) .

Las moléculas diana del biológico, las citocinas asociadas a Th2 IL4 e IL13, están implicadas de forma significativa en los procesos inflamatorios al estimular la formación de anticuerpos IgE, que pueden alimentar los circuitos de picor-rascado, perpetuar la inflamación y degradar aún más la función de barrera [10].

A nivel molecular, el dupilumab provoca una reducción de la firma de más de 800 genes implicados en la dermatitis atópica, incluidos los de las quimiocinas Th2, la proliferación de células T y las células dendríticas [11]. La investigación sobre las diferentes dianas celulares del dupilumab sigue en curso [12].

Excelentes resultados de tratamiento para adultos y adolescentes

El tratamiento sistémico se prescribe de forma escalonada, paralelamente a la terapia básica [13]. En una nueva formulación del esquema escalonado de la “Eczema Task Force” de la ETFAD/EADV para el tratamiento de la dermatitis atópica publicado en 2020, los biológicos se han incluido ahora como una opción de terapia sistémica, según el Prof. Simon [14]. Además, se han publicado recomendaciones para pasar de los inmunosupresores convencionales al dupilumab [26]. Desde un punto de vista farmacológico, no hay objeciones a una terapia de seguimiento inmediata y adecuada a la indicación.

El balance del dupilumab hasta ahora es extremadamente positivo. En los grandes ensayos clínicos, el inhibidor de IL4/IL13 mostró una eficacia excelente con bajas tasas de efectos secundarios. En los estudios pivotales de fase III SOLO1 y SOLO2, 671 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave recibieron dupilumab 300 mg s.c. o placebo a intervalos semanales o quincenales. Después de cuatro meses , una media del 37% de los pacientes logró una mejoría clínica significativa hasta la ausencia de síntomas, frente al 9% del grupo placebo. Se consiguió una mejora del 75% en la puntuación del EASI en el 52% de los participantes en el estudio tratados con dupilumab después de 16 semanas, en comparación con sólo hasta el 15% de los participantes tratados con placebo [15–17]. Los estudios empíricos en el entorno del “mundo real” pudieron confirmar la eficacia y la buena tolerabilidad del dupilumab [18–20].

También se obtuvieron excelentes resultados del tratamiento en adolescentes: En un ensayo doble ciego controlado y aleatorizado en 251 pacientes de 12 a 17 años con dermatitis atópica de moderada a grave, el inhibidor de la IL4/IL13 demostró ser muy eficaz y seguro [21]. El 42% de los adolescentes tratados con dupilumab 200 mg o 300 mg cada quince días lograron un EASI75, y el 24% alcanzó un IGA de 0 o 1, frente al 8% y el 2%, respectivamente, en el grupo placebo. Se observó una mejora de la calidad de vida de al menos 6 puntos en el Índice de Calidad de Vida Dermatológica Infantil (CDLQI) en el 61% de los pacientes con dupilumab, frente al 20% del grupo placebo [22].

Para los adolescentes, régimen de dosificación adaptado al peso

En adultos, el dupilumab se administra como inyección subcutánea (2× 300 mg) a una dosis inicial de 600 mg, seguida de 300 mg a intervalos de dos semanas. En adolescentes de entre 12 y 17 años, el intervalo de administración es también de dos semanas, y el régimen de dosificación se adapta al peso (resumen 2) . Los biológicos no se toman en forma de comprimidos, sino que se inyectan por vía subcutánea. El dupilumab (Dupixent®) está disponible como jeringa precargada en la dosis prescrita y puede ser autoadministrado por los pacientes previa instrucción médica [8].

El riesgo de efectos secundarios con dupilumab es menor que con las terapias sistémicas convencionales como la ciclosporina, el metotrexato, la azatioprina y el micofenolato mofetil debido a una intervención muy dirigida en el proceso de la enfermedad. Un efecto secundario específico del dupilumab es la aparición de blefaritis y conjuntivitis. En la mayoría de los casos, estos efectos secundarios son de leves a moderados y pueden mejorarse con terapias tópicas o una prolongación de los intervalos de inyección. En breve se publicará un documento de posición sobre el tratamiento de la conjuntivitis, afirma el Prof. Simon.

Congreso: SGDV Dermatoalergología 2021

Literatura:

1. Simon D: Dermatitis atópica, Prof. Dr med. Dagmar Simon, SGDV Dermatoallergologie, 18.03.2021
2. Ronnstad ATM, et al: Asociación de la dermatitis atópica con la depresión, la ansiedad y la ideación suicida en niños y adultos: Una revisión sistemática y metaanálisis. JAAD 2018; 79: 448-456.
3. Traidl S, Werfel T: Dermatitis atópica y comorbilidades internas. The Internist 2019; 60: 792-798.
4. Jungersted J, et al: Lípidos del estrato córneo, función de barrera de la piel y mutaciones de la filagrina en pacientes con eccema atópico. Alergia 2010; 65: 911-918.
5. Volz T, et al: Sobre el papel del sistema inmunitario innato en la dermatitis atópica. Dermatólogo 2015; 66: 90-95.
6. Biedermann T, et al.: Regulación de la inmunidad de las células T en la dermatitis atópica por microbios: el yin y el yang de la inflamación cutánea. Front Immunol 2015; 6: 353.
7. Chylla R, Schnopp C, Volz T: Terapia básica para la dermatitis atópica – nueva y probada. JDDG 2018; 16 (8): 976-980.
8. Breve información técnica: Dupixent®, www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 19.03.2021)
9. Del Rosso JQ: Terapias con anticuerpos monoclonales para la dermatitis atópica: ¿dónde nos encontramos ahora en el espectro del tratamiento de la enfermedad? J Clin Aesthet Dermatol 2019; 12(2): 39-41.
10. AWMF: Directriz Neurodermatitis [eccema atópico; dermatitis atópica] Fase de desarrollo: S2k. Número de registro AWMF: 013-027 Versión larga, www.awmf.org (última consulta: 19.03.2021)
11. Hamilton JD, et al: El dupilumab mejora la firma molecular en la piel de pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-1300.
12. Harb H, Chatila TA: Mecanismos del Dupilumab. Alergia clínica y experimental 2020; 50(1): 5-14.
13. Agencia Europea de Medicamentos (EMA): Dupixent. Información sobre el producto, resumen de las características del producto, www.ema.europa.eu
14. Wollenberg A, et al: ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. JEADV 2020; 34: 2717-2744.
15. Blauvelt A, et al: Tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica de moderada a grave con dupilumab y corticosteroides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): Un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de un año de duración. Lancet 2017; 389(10086): 2287-2303.
16. de Bruin-Weller M, et al: Dupilumab con tratamiento concomitante de corticosteroides tópicos en adultos con dermatitis atópica con una respuesta inadecuada o intolerancia a la ciclosporina A o cuando este tratamiento es desaconsejable desde el punto de vista médico: un ensayo clínico de fase III aleatorizado y controlado con placebo (LIBERTY AD CAFE). Br J Dermatol 2018; 178(5): 1083-1101.
17. Simpson EL: Dupilumab mejora la calidad de vida general relacionada con la salud en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave: resultados agrupados de dos ensayos clínicos de fase 3 aleatorizados y controlados. Dermatol Ther 2017; 7(2): 243-248.
18. Uchida H, et al: Eficacia real y seguridad del dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes japoneses: Un estudio retrospectivo unicéntrico. Br J Dermatol 2019, https://doi.org/10.1111/bjd.18163
19. Olesen CM, et al: Tratamiento de la dermatitis atópica con dupilumab: experiencia de un centro terciario de referencia. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, https://doi.org/10.1111/jdv.15609
20. Quint T, et al: Dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica en una cohorte austriaca: los datos de la vida real muestran una foliculitis similar a la rosácea. J Clin Med 2020, https://doi.org/10.3390/jcm9041241
21. Simpson EL: Eficacia y seguridad del dupilumab en adolescentes con dermatitis atópica de moderada a grave no controlada. Un ensayo clínico aleatorizado de fase 3. JAMA Dermatol 2020; 156; 44-56.
22. Paller AS, et al: Respuestas clínicamente significativas al dupilumab en adolescentes con dermatitis atópica no controlada de moderada a grave: análisis post hoc de un ensayo clínico aleatorizado. Am J Clin Dermatol. 2020; 21(1): 119-131.
23. Simpson EL, et al: Dos ensayos de fase 3 de dupilumab frente a placebo en dermatitis atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
24. Thaci: Eficacia y seguridad de la monoterapia con dupilumab en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave: un análisis conjunto de dos ensayos aleatorizados de fase 3 (LIBERTY AD SOLO 1 y LI-BERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019: 266-275.
25. Worm M, et al: Terapia moderna de la dermatitis atópica: biológicos y fármacos de molécula pequeña. JDDG 2020; 18: 10: 1085-1093.
26. Wohlrab J, Mrowietz U, Weidinger S, et al.: Curso de acción recomendado para cambiar la terapia de inmunosupresores a dupilumab en pacientes con dermatitis atópica. Hautarzt (2020). https://doi.org/10.1007/s00105-020-04720-1

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(2): 26-27 (publicado el 13.4.21, antes de impresión).