Reflexiones sobre la optimización del cribado del cáncer de próstata

El cribado del PSA reduce la mortalidad específica del cáncer de próstata. No obstante, se indican medidas para optimizar los programas de cribado. La palabra clave es “cribado más inteligente”.

El cribado del PSA ha sido uno de los temas más debatidos en el cribado del cáncer de próstata durante años, sobre todo porque los grandes estudios “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) y “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) arrojaron resultados contradictorios a primera vista, por lo que se cuestionó la validez del cribado del PSA. Sin embargo, el estudio ERSPC, que también se llevó a cabo en Suiza, confirmó una reducción de la mortalidad específica del cáncer de próstata mediante el cribado y allanó así el camino para el cribado individual del PSA adaptado al riesgo.

Visión general

Basado en el trabajo pionero de Catalona, el antígeno prostático específico (PSA) se utiliza para la detección precoz del carcinoma de próstata (CaP) desde 1991. Como era de esperar, esto provocó un aumento de los nuevos casos de CaP diagnosticados, pero también se sometió a algunos hombres a diagnósticos y terapias invasivas innecesarias, aunque probablemente nunca hubieran tenido que soportar las consecuencias negativas del avance del CaP a lo largo de su vida. Por otro lado, la incidencia de CaP metastásico y, posteriormente, la mortalidad específica por cáncer de próstata también se redujeron a la mitad en EE.UU. en un plazo de siete años, lo que se atribuyó de forma demostrable a la detección precoz basada en el PSA. Sin embargo, en el ensayo “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) [1] publicado en 2009 con más de 75 000 sujetos, no se pudo demostrar ninguna ventaja relevante en la supervivencia de los participantes de la cohorte de cribado en comparación con los no sometidos a cribado. Como resultado, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos (USPSTF) se pronunció en contra del cribado del PSA a escala nacional en Estados Unidos en 2012, principalmente por las consecuencias negativas del cribado, como el sobrediagnóstico y el sobretratamiento. A pesar de las graves deficiencias del estudio PLCO [2], esta recomendación fue adoptada aquí por la Junta Médica Suiza. Un estudio reciente de Shoag et al. Sin embargo, un nuevo análisis publicado [3] de la metodología del estudio PLCO demostró que en más del 90% de los pacientes del brazo de control ya se había realizado una prueba de PSA antes o durante los cinco primeros años del periodo de estudio, lo que hace que la comparación con el brazo de cribado carezca de sentido. Por lo tanto, no es posible realizar una evaluación retrospectiva de la eficacia del cribado del PSA mediante el estudio PLCO debido a este grave error metodológico. Por otro lado, el mayor estudio europeo sobre el cribado del PSA, el “Estudio europeo aleatorizado sobre el cribado del cáncer de próstata” (ERSPC) [4], con más de 180.000 pacientes, muestra una metodología sólida y llega a una conclusión diferente tras un periodo de 13 años. De hecho, con una significación estadística creciente, se demostró una reducción de la mortalidad específica del carcinoma del 21% [4]. Además, el Número Necesario para Invitar (NNI) y el Número Necesario para Detectar (NND) disminuyeron como se esperaba a 27 y 781 respectivamente a medida que avanzaba el seguimiento. Sin embargo, la reducción de la mortalidad específica por cáncer también se asocia -dependiendo del protocolo de cribado utilizado- con un sobrediagnóstico del 27-56% [5]. Las consecuencias del sobretratamiento resultante, como la impotencia y la incontinencia, pueden ser una carga para los pacientes. Varios trabajos basados en los datos del ERSPC han analizado estas ventajas e inconvenientes del cribado basado en el PSA y han demostrado una ganancia global en años de vida ajustados a la calidad de vida (AVAC). Debido a los resultados contrastados de los estudios ERSPC y PLCO, Tsodikov et al. evaluaron el impacto del cribado de PSA en la mortalidad específica por cáncer de próstata basándose en los datos de ERSPC y PLCO. [6] analizado de nuevo. Aquí se realizó un análisis de regresión de Cox graduado según la edad y el estudio, y también se calcularon los denominados “tiempos medios de espera” (MLT) a partir de los datos sin procesar y de tres modelos de carcinoma de próstata para el diagnóstico y la progresión de la enfermedad. Esto llevó a la conclusión de que, en el ERSPC y el PLCO, cabía esperar una reducción de la mortalidad específica por cáncer de próstata de entre el 25% y el 30% y del 27% y el 32%, respectivamente, en el grupo de cribado en comparación con el grupo de control. La evaluación conjunta demostró así una reducción de la mortalidad específica por cáncer de próstata en ambos estudios.

Muy recientemente, los resultados del mayor estudio de cribado realizado hasta la fecha, con más de 400.000 pacientes, fueron publicados por Martin et al. [7] publicado. Tras una mediana de seguimiento de diez años, a diferencia del estudio ERSPC, no se demostró una reducción significativa de la mortalidad específica por cáncer de próstata en el grupo de intervención. Además, en el grupo de cribado se diagnosticó un 19% más y una mayor proporción (45% frente a 35%) de tumores bien diferenciados (Gleason ≤6) y, por tanto, menos agresivos que no requieren tratamiento inicialmente, en el conjunto de los pacientes más jóvenes. También hay que destacar que el cribado en esta población se llevó a cabo con “baja intensidad”, es decir, con una sola prueba de PSA. Esto, así como una prueba de PSA realizada varias veces a lo largo del tiempo, conduce a un sobrediagnóstico, pero sin beneficios como la reducción de la mortalidad específica del cáncer de próstata. En este contexto, una prueba única de PSA no parece tener sentido. También en el ensayo de Gotemburgo sólo se pudo conseguir un efecto positivo sobre la mortalidad específica del cáncer de próstata mediante el cribado organizado [8]. Por lo tanto, la cuestión ahora es cómo optimizar los protocolos de cribado para minimizar el daño potencial del sobrediagnóstico y el sobretratamiento y sus consecuencias.

Optimización del cálculo del riesgo

Ya existen enfoques prometedores para mejorar la especificidad del cribado del PSA por sí solo. Parámetros como la edad del paciente, el volumen de la próstata, una historia familiar positiva y los resultados del examen digital-rectal podrían identificarse como factores de riesgo independientes para el desarrollo del CaP y ya se utilizan en diversas calculadoras de riesgo para una estratificación refinada del riesgo. Sin embargo, el valor informativo de los calculadores de riesgo fuera de la población de estudio respectiva es limitado, ya que estos modelos suelen basarse en cohortes de pacientes pequeñas y homogéneas. En este contexto, cabe destacar la calculadora de riesgos SWOP/ERSPC de Rotterdam. Gracias a sus datos clave con un tamaño de población representativo, su precisión predictiva superior a la de otros modelos de riesgo se ha confirmado en varios estudios comparativos. Basándose en los datos suizos del estudio ERSPC, se ha desarrollado recientemente la aplicación “Aarau ProstateCheck App”. Además de las variables conocidas, también se incluye el PSA libre en el cálculo del riesgo, con lo que se consiguió aumentar aún más el “área bajo la curva” (AUC), es decir, la precisión de la predicción.

Intervalos de seguimiento prolongados e indicación restrictiva de biopsia

En muchos pacientes de los estudios de cribado se midió un valor de PSA inferior a 3 μg/l. Se sabe que el nivel basal de PSA es un fuerte predictor de la mortalidad específica por cáncer de próstata en hombres de 45 años o más. Por lo tanto, en estos pacientes es posible aumentar con seguridad los intervalos de los controles de seguimiento del PSA para reducir los costes y aumentar la comodidad del paciente. Dependiendo de la constelación de riesgo respectiva, puede ofrecerse un intervalo de control de seguimiento individual del PSA de hasta ocho años. Utilizando la parte de diagnóstico de la “Aarau ProstateCheck App” para los valores de PSA >3 μg/l y en función del punto de corte de riesgo, es posible reducir aún más las medidas de diagnóstico. Además, la indicación de una biopsia prostática en sacabocados puede realizarse de forma más selectiva. Con un punto de corte de riesgo recomendado del 11%, las medidas invasivas pueden reducirse ya en un 17% sin pasar por alto tumores clínicamente relevantes. Si el riesgo es >11%, se recomienda en primer lugar la obtención de imágenes de la próstata, preferiblemente con RM multiparamétrica (RMMP). Si se detecta una lesión maligna (clasificada como PIRADS ≥3) en las imágenes, estaría indicada una biopsia de fusión RM-TRUS para una mayor clarificación [9]. Otra medida para contrarrestar el problema del sobretratamiento es la observación controlada (vigilancia activa). Es una forma de terapia adecuada para pacientes con una esperanza de vida superior a diez años y con un riesgo muy bajo de progresión tumoral, es decir, entidad tumoral bien diferenciada (puntuación de Gleason 3+3), volumen tumoral pequeño y valor de PSA <10 μg/l.

El futuro del cribado del cáncer de próstata

En los últimos años se ha producido una intensa búsqueda de nuevos biomarcadores. Se introdujeron en el mercado diversas herramientas como la puntuación 4K o el Índice de Salud Prostática, pero nunca consiguieron imponerse a la prueba convencional del PSA. Un nuevo enfoque que se está aplicando en Suecia es la integración de biomarcadores séricos en combinación con datos genéticos en forma de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el cálculo del riesgo. En pacientes con un valor de PSA de >3 μg/l y una indicación determinada de biopsia de próstata, el modelo STHLM-III fue capaz de reducir el número de biopsias necesarias en un 32% en comparación con una prueba de PSA convencional con la misma sensibilidad, ahorrando así potencialmente un 44% de biopsias con un resultado histológico benigno. ¿Qué otras medidas pueden contribuir a mejorar la relación beneficio-daño de un programa de cribado? Los resultados a largo plazo del ensayo PIVOT [10] han demostrado que sólo los pacientes con una esperanza de vida de más de doce años se benefician de la terapia activa en forma de prostatectomía. Por desgracia, este estudio presentaba numerosas deficiencias metodológicas. El estudio SPCG-4, de una calidad impecable para este fin, pudo demostrar claramente el beneficio de la terapia activa, especialmente en hombres menores de 65 años. Los resultados provisionales del ensayo PROTECT publicados recientemente no mostraron diferencias de mortalidad entre la prostatectomía, la radiación y la observación activa para el CaP de bajo riesgo, pero el último grupo presentó un número dos veces mayor de CaP avanzados y metastásicos. Estos resultados indican que la vigilancia activa es una opción válida para el CaP de bajo riesgo. Sin embargo, la correcta selección de los pacientes es todo un reto.

No obstante, los hombres mayores de 70 años, aunque probablemente sean los que menos se beneficien de la terapia activa, siguen siendo el grupo más frecuentemente representado en las revisiones. Por lo tanto, para minimizar aún más las consecuencias negativas del cribado, en última instancia, sólo los hombres deberían someterse al cribado y a un tratamiento activo si esto supone un beneficio para la supervivencia. La aplicación de medidas de diagnóstico mejoradas como la mpMRI en el contexto del cribado del cáncer de próstata también es objeto de estudios actuales a gran escala, entre otros en Suecia y Finlandia, especialmente también en el contexto de que la determinación del PSA en el rango bajo tiene una sensibilidad insuficiente para el CaP clínicamente relevante.

Mensajes para llevarse a casa

• La reducción de la mortalidad específica del cáncer de próstata mediante el cribado del PSA está demostrada. Se necesitan medidas para optimizar la relación entre daños y beneficios de un programa de cribado.
• “Un cribado más inteligente” con calculadoras de riesgo optimizadas permite intervalos de progresión ajustados al riesgo y reduce las biopsias de próstata innecesarias sin pasar por alto los carcinomas de próstata clínicamente relevantes.
• La vigilancia activa ofrece una alternativa válida al tratamiento activo para los pacientes con bajo riesgo de progresión.
• Para el diagnóstico precoz del CaP, la RMNMP de la próstata y la denominada biopsia del muñón prostático fusionada con RMN/ultrasonidos están ganando cada vez más aceptación.

Literatura:

1. Andriole GL, et al: Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104(2): 125-132.
2. Kwiatkowski M, et al.: Comentario sobre el borrador de recomendación de la US Preventive Services Task Force sobre el cribado del cáncer de próstata. Eur Urol 2012; 61(4): 851-854.
3. Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Reevaluación de las tasas de pruebas del PSA en el ensayo PLCO. N Engl J Med 2016; 374(18): 1795-1796.
4. Schroder FH, et al: Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014; 384(9959): 2027-2035.
5. Draisma G, et al: Tiempo de espera y sobrediagnóstico en el cribado del antígeno prostático específico: importancia de los métodos y el contexto. J Natl Cancer Inst 2009; 101(6): 374-383.
6. Tsodikov A, et al: Conciliación de los efectos del cribado en la mortalidad por cáncer de próstata en los ensayos ERSPC y PLCO. Ann Intern Med 2017; 167(7): 449-455.
7. Martin RM, et al: Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319(9): 883-895.
8. Arnsrud Godtman R, et al: Pruebas oportunistas frente al cribado organizado del antígeno prostático específico: resultado después de 18 años en el ensayo aleatorizado de cribado del cáncer de próstata basado en la población de Goteborg. Eur Urol 2015; 68(3): 354-360.
9. Ahmed HU, et al: Precisión diagnóstica de la RM multiparamétrica y la biopsia TRUS en el cáncer de próstata (PROMIS): un estudio confirmatorio de validación por pares. Lancet 2017; 389(10071): 815-822.
10. Wilt TJ, et al: Prostatectomía radical frente a observación para el cáncer de próstata localizado. N Engl J Med 2012; 367(3): 203-213.

InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2018; 6(2): 11-13.