Retos de las nuevas terapias contra el cáncer

Las terapias innovadoras han mejorado el pronóstico de muchas enfermedades oncológicas. Una limitación importante para el pronóstico individual son las complicaciones cardiovasculares asociadas a la enfermedad y a la terapia. Incluso los sucesos poco frecuentes pueden tener graves consecuencias.

Las terapias innovadoras han mejorado significativamente el pronóstico de muchas enfermedades oncológicas en los últimos años. Una limitación importante para el pronóstico individual tras una terapia oncológica exitosa son las complicaciones cardiovasculares asociadas a la enfermedad y a la terapia. A pesar de los efectos cardiotóxicos de las terapias oncológicas, algunos de los cuales se conocen desde hace tiempo, sólo existen pocos datos sobre la estratificación del riesgo y los tratamientos específicos. Esto se aplica a las terapias sistémicas clásicas (por ejemplo, antraciclinas, taxanos o inmunomoduladores), pero especialmente a las terapias más recientes (por ejemplo, inhibidores de puntos de control o inhibidores del proteasoma). Utilizando los inhibidores de BRAF/MEK como ejemplo, a continuación se analizarán los retos terapéuticos desde la perspectiva de la cardiooncología.

Ejemplo melanoma maligno

El melanoma maligno se diagnostica con frecuencia en hombres y mujeres y es, por ejemplo, la cuarta manifestación más frecuente de un nuevo cáncer en Suiza, según el informe de 2017 de la Liga contra el Cáncer. Las mutaciones en los oncogenes suelen estar implicadas causalmente en el desarrollo de melanomas malignos. Las mutaciones BRAF se encuentran en aproximadamente la mitad de todos los melanomas no resecables o metastásicos. Hasta hace poco, los pacientes afectados disponían de pocas opciones de tratamiento con tasas de respuesta inferiores al 20%. Según la directriz de 2016, se recomienda por tanto la terapia con un inhibidor de BRAF/MEK [1].

BRAF es una serina/treonina quinasa citoplasmática que desempeña un papel regulador en la regulación del crecimiento celular dentro de la vía Ras-Raf-MEK1-ERK1/2. Con mucho, la mutación más frecuente afecta al codón 600. El 90% de las mutaciones cambian la valina por ácido glutámico (V600E) [2] dando lugar a una activación incontrolada. Esto condujo al desarrollo de inhibidores específicos: vemurafenib y dabrafenib, así como de los inhibidores de la cinasa MEK descendente: trametinib y cobimetinib. En los ensayos clínicos, la combinación de preparados de ambos grupos de sustancias fue capaz de mostrar un beneficio adicional significativo con respecto a la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global [3]. Por ejemplo, en pacientes con melanoma metastásico no tratado y mutación BRAF V600E o V600K, se halló una mediana de supervivencia sin progresión de 7,3 meses con vemurafenib en monoterapia frente a 11,4 meses en el grupo de terapia combinada con dabrafenib y trametinib [4]. Los inhibidores de MEK solos, como en el caso del trametinib, han demostrado previamente que mejoran la mediana de supervivencia libre de progresión a 4,8 meses frente a 1,5 meses como criterio de valoración primario en comparación con la quimioterapia convencional. En la figura 1 se ofrece una visión simplificada de los inhibidores.

Se pusieron de manifiesto una serie de efectos adversos de los inhibidores de BRAF y MEK. El vemurafenib mostró principalmente artralgia, erupción cutánea, fatiga, alopecia, fotosensibilidad, náuseas, queratoacantoma o carcinoma de células escamosas en el ensayo de fase III BRIM-3 [5]. El dabrafenib mostró manifestaciones cutáneas en particular, comparables a los efectos adversos comunicados del vemurafenib, observándose fiebre como complicación más frecuente en los pacientes tratados con dabrafenib [6].

Datos clínicos sobre los efectos secundarios cardíacos

Desde un punto de vista clínico, por un lado, la función cardiaca, representada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), y por otro, las arritmias de nueva aparición y potencialmente malignas (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular) son relevantes para el pronóstico individual. En los estudios clínicos, una prolongación del tiempo QT se considera un indicador de la posible aparición de arritmias malignas.

Se observó una reducción de la FEVI en la terapia combinada (dabrafenib y trametinib) en el 8% de los pacientes, en el 3% de los pacientes esto llevó a la interrupción del estudio. La mitad de los pacientes afectados (aproximadamente un 4%) sufrían un mayor grado de deterioro de la FEVI. No hubo disminución de la FEVI en el grupo de monoterapia con vemurafenib. Sin embargo, se excluyó del estudio a los pacientes con una insuficiencia cardiaca preexistente correspondiente a la NYHA II o superior, por lo que los datos no son transferibles en general a otros colectivos [4]. Las tasas de interrupción del estudio fueron comparables en ambos grupos, del 12% al 13%, al igual que la toxicidad general.

En un estudio comparable, el 2% de los pacientes del grupo de monoterapia con dabrafenib mostraron una disminución de la FEVI, mientras que el 4% de los pacientes del grupo de terapia combinada (dabrafenib y trametinib) mostraron una reducción de la FEVI [7]. La combinación de vemurafenib y el inhibidor de MEK cobimetinib también dio lugar a mayores tasas de deterioro de la FEVI (8% frente a 3% en el grupo respectivo) en comparación con la monoterapia [8]. Como en el caso de las terapias combinadas descritas con inhibidores de BRAF, el empeoramiento de la FEVI se produjo en una proporción comparable del 7% con la monoterapia con trametinib, y el 1% de los pacientes tuvieron que interrumpir el estudio debido al desarrollo de una FEVI muy deteriorada [9].

Otros efectos secundarios cardiacos se observaron en la prolongación del tiempo QT (por ejemplo, en el estudio de fase II BRIM-2). Sin embargo, no se encontró ninguna inducción de un episodio de ritmo que pusiera en peligro la vida [10]. En cohortes más grandes, se encontraron prolongaciones relevantes del QT por encima de 480 ms en el 7% de los pacientes, sin evidencia de arritmias malignas. En el 0,5% de los casos, se interrumpió el tratamiento con vemurafenib debido a una prolongación del QT [11]. Larkin et al. también informan en un amplio colectivo (3222 pacientes) de tiempos QT prolongados en el 10% de los casos, superiores a 500 ms en el 2% y dos pacientes con arritmias relevantes [12].

En resumen, los efectos secundarios cardíacos con limitaciones en la FEVI se deben en gran medida a la adición de inhibidores de MEK. La magnitud de los efectos adversos cardiacos es comparable en la terapia con inhibidores de MEK solos y en la terapia combinada con inhibidores de BRAF. Por otro lado, la terapia combinada en particular es superior en términos de resultados oncológicos, especialmente en lo que respecta a la supervivencia sin progresión y a la aparición de segundas neoplasias cutáneas.

Además de la reducción de la FEVI y la prolongación del tiempo QT, se han descrito aumentos de la presión arterial con una incidencia del 15-25% para estas sustancias. A diferencia de la restricción de la FEVI o la aparición de un tiempo QT prolongado, las medidas terapéuticas con fármacos antihipertensivos comunes, así como los controles clínicos mediante la medición de la presión arterial, son fáciles de derivar en el caso de la hipertensión.

¿Qué podemos aprender de los modelos preclínicos ?

Las vías de señalización molecular de las proteínas cinasas activadoras de mitógenos (MAP cinasas) en el cardiomiocito se han estudiado ampliamente a nivel celular y en modelos animales. En base a esto, la activación de la vía Ras-Raf-MEK1-ERK1/2 en los cardiomiocitos está asociada con la mediación de la hipertrofia celular y la apoptosis. Los miembros de la cascada de señalización interactúan con una variedad de otras MAP quinasas como la quinasa C-Jun N-terminal (JNK), la p38 y la quinasa 5 regulada por señales extracelulares (ERK5) [13]. Clásicamente, la activación de ERK1/2 se asocia a procesos de crecimiento, mientras que es más probable que las MAP quinasas JNK y p38 se activen en el contexto de estímulos patológicos. Por tanto, es más probable que la activación artificial de la vía MEK1-ERK1/2 sea cardioprotectora, mientras que la activación de otras MAP quinasas como p38 o JNK es más probable que provoque efectos cardiacos adversos [14].

Las mutaciones en la vía ERK1/2, en concreto la fosfatasa progenitora de ERK1/2 PTPN11 y la proteína G K-RAS, están asociadas causalmente a defectos cardíacos congénitos como los síndromes de Noonan y LEOPARD. En estos síndromes se han descrito trastornos cardíacos y defectos septales, pero sobre todo miocardiopatías hipertróficas.

La inactivación de PTNP11 (mutación Y279C) en ratones fenocopia el síndrome cardio-facio-cutáneo incluyendo el desarrollo de cardiomiopatía hipertrófica primaria, que progresa a cardiomiopatía dilatada con el avance de la edad de los animales [15]. En el modelo de ratón, la cardiomiopatía hipertrófica también podría desencadenarse por Raf1-L613V-knock-in, una mutación humana del síndrome de Noonan [16]. En respuesta al aumento de la carga de volumen, los ratones mostraron un aumento de la formación de fibrosis cardiaca intersticial y perivascular y una reducción significativa de la supervivencia global. La actividad de MEK y ERK es más inducible en el “knock-in” con unión a ligando, por lo que el fenotipo cardiaco descrito podría prevenirse mediante terapia con un inhibidor de MEK.

La sobreactivación artificial con sobreexpresión cardiaca de MEK1, por otro lado, conduce a una hipertrofia cardiaca compensada sin que, al menos en los modelos animales, aumente la letalidad. La FEVI mejoró incluso ecocardiográficamente con la función diastólica deteriorada. ERK1/2 fueron regulados al alza en el modelo transgénico MEK1 [17]. La activación de la vía Raf-1/MEK/ERK también es necesaria para la hipertrofia cardiaca durante el aumento de la carga de presión [18]. En los procesos de remodelación patológica en el contexto del infarto de miocardio, la activación de la vía de señalización ERK también condujo a la cardioprotección.

En general, surge una imagen compleja de los beneficios y efectos adversos de las MAP quinasas individuales, con un efecto pronunciado sobre la hipertrofia cardiaca en la mayoría de los trabajos. Los cambios consecutivos (apoptosis, fibrosis, disfunción cardiaca) son el resultado de la inducción de estrés adicional o de la sobreactivación de vías de señalización individuales (tab. 1).

En parte, las observaciones clínicas sobre la cardiotoxicidad de la inhibición de la MEK pueden reproducirse. La intervención selectiva en la vía de señalización Ras-Raf-MEK-ERK1/2 o las vías de señalización asociadas -como se ha demostrado para la inhibición de mTOR con rapamicina- podría ser un enfoque futuro para reducir los efectos secundarios cardíacos en el contexto de las terapias oncológicas con inhibición de BRAF/MEK. También cabe suponer que las técnicas de imagen más avanzadas (por ejemplo, la resonancia magnética cardiaca o la ecocardiografía tridimensional) pueden identificar antes a los pacientes con activación de las vías prohipertróficas.

Conclusión para la práctica

Los efectos secundarios cardíacos de los inhibidores de BRAF/MEK se han documentado hasta ahora en un número relativamente pequeño de pacientes, en el rango porcentual de un solo dígito. Sin embargo, en caso de producirse, pueden acarrear graves consecuencias y la interrupción de la terapia. La biología molecular reveló una imagen diferente de cada una de las MAP quinasas, sobre todo en lo que respecta a la hipertrofia cardiaca y la apoptosis. Lo que no está claro son las condiciones exactas de estrés cardiaco y los factores predisponentes de un paciente que conducen a un empeoramiento clínicamente significativo de la FEVI durante la terapia. Por este motivo, es necesaria una monitorización cardiaca estrecha y eficaz de los pacientes antes y durante la terapia de inhibición de BRAF/MEK, para que los pacientes afectados (deterioro de la FEVI, prolongación del tiempo QT, hipertensión arterial) puedan ser tratados inmediatamente por los cardiólogos. Si es necesario, la terapia oncológica puede entonces continuarse bajo estrecha vigilancia.

Según la directriz de la ESC, el tratamiento de los efectos cardiotóxicos consiste en primer lugar en minimizar los factores de riesgo cardiovascular, idealmente antes de iniciar una (quimio)terapia potencialmente cardiotóxica. Por ejemplo, puede resultar necesaria una estrecha vigilancia de la tensión arterial. Los trabajos preclínicos también sugieren un papel para los co-estresores. Si la FEVI es limitada, se recurre al tratamiento de la insuficiencia cardiaca con betabloqueantes e inhibidores de la ECA como fármacos de primera línea. Los datos preclínicos sugieren que la vía beta-adrenérgica cardiaca también actúa a través de la MEK y podría verse influida favorablemente con su bloqueo. En caso de una limitación conocida de la FEVI o de un perfil de riesgo elevado, puede considerarse el tratamiento profiláctico de la insuficiencia cardiaca [19].

Una estrecha vigilancia de los biomarcadores cardíacos (troponina y NT-BNP), así como una monitorización regular del ECG (especialmente prolongación del QT, arritmias) durante la terapia pueden proporcionar indicaciones tempranas de una reacción cardiotóxica. Además, deben evaluarse regularmente los síntomas clínicos de la insuficiencia cardiaca, como el edema o la disnea. Debe realizarse un examen cardiológico que incluya una ecocardiografía cada 12 semanas durante el tratamiento. Además de la FEVI sistólica, pueden ponerse de manifiesto reducciones tempranas de la función diastólica o longitudinal o aumentos de la presión arterial pulmonar. Basándose en los informes de casos, puede suponerse una aparición temprana de disfunción cardiaca en el caso de los inhibidores de la MEK en los primeros 14 días tras el inicio de la terapia. Por lo tanto, parece razonable un control más precoz con ecocardiografía y marcadores cardíacos. En la figura 2 encontrará un posible esquema para el cuidado de pacientes de alto riesgo debido a la terapia o a factores predisponentes.

En el futuro, podrán identificarse dianas específicas de las MAP quinasas y de las vías de señalización asociadas a partir de los conocimientos moleculares, lo que posibilitará un tratamiento eficaz de los efectos secundarios cardíacos.

Mensajes para llevarse a casa

• Los efectos secundarios cardiacos de la inhibición de BRAF/MEK han sido hasta ahora de un solo dígito porcentual. Sin embargo, cuando se producen, pueden acarrear graves consecuencias y la interrupción de la terapia.
• Según la ESC, el tratamiento de los efectos cardiotóxicos consiste en primer lugar en minimizar los factores de riesgo cardiovascular, idealmente antes de iniciar una terapia potencialmente cardiotóxica.
• A partir de entonces, una estrecha vigilancia de los biomarcadores cardíacos, así como un control regular del ECG y la evaluación de los síntomas clínicos durante la terapia, pueden proporcionar indicios precoces de una reacción cardiotóxica.
• Un enfoque interdisciplinar por parte de los oncólogos y cardiólogos tratantes mejora el pronóstico cardiaco individual.

Literatura:

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