Retrato de una enfermedad polifacética

Con la introducción en el mercado alemán del nuevo principio activo avapritinib para el tratamiento selectivo de los tumores del estroma gastrointestinal, este cuadro clínico vuelve a cobrar protagonismo. En el transcurso de los últimos años, los diagnósticos correctos y diferenciados, especialmente los genéticos, han sacado a la luz algunos hallazgos nuevos que también tienen relevancia terapéutica en la era de las terapias dirigidas.

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias de origen no epitelial más frecuentes del tubo digestivo y suelen aparecer de forma subepitelial en el estómago o la parte superior del intestino delgado. A veces también afectan a otras partes del tracto gastrointestinal, el epiplón, el mesenterio o el peritoneo [1,2]. Con una cuota acumulada del 1%, los tumores mesenquimales representan sólo un pequeño subgrupo de todos los cánceres gastrointestinales primarios, pero en Suiza se diagnostican alrededor de 120 nuevos GIST al año y, por desgracia, a menudo sólo en estadios avanzados y ya metastatizados [2,3]. Con el aumento de la edad, también aumenta el riesgo de desarrollar un GIST. Por término medio, los afectados tienen 64 años cuando se descubre el tumor. Además, los hombres se ven afectados con algo más de frecuencia que las mujeres y el color negro de la piel también se considera un factor de riesgo [4]. Aunque los diagnósticos clínicos son comparativamente raros, con una incidencia de 7-15 por millón de población al año, los precursores de la enfermedad maligna parecen ser comunes [4,5]. Los estudios de autopsias, por ejemplo, encontraron pequeños GIST en aproximadamente un tercio de los estómagos examinados. Esto indica que probablemente sólo unos pocos tumores alcanzan un tamaño clínicamente relevante y desarrollan potencial maligno [6].

Características genéticas

En los últimos años y décadas se ha avanzado mucho en el diagnóstico y la terapia de los tumores del estroma gastrointestinal, gracias sobre todo al descubrimiento de cambios moleculares característicos. El perfil genético es sorprendentemente constante dentro de la enfermedad clínicamente heterogénea. Por ejemplo, alrededor del 82% de los tumores presentan mutaciones activadoras en el gen KIT y el 8% tienen alteraciones en el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA). Ambos codifican receptores tirosina quinasas. Alrededor del 10% de los casos son los denominados GIST de tipo salvaje sin la mutación clásica de KIT o PDGFRA[3]. Son especialmente frecuentes en los pacientes más jóvenes y en los que tienen antecedentes familiares [7]. La mayoría de los casos están causados por mutaciones espontáneas; sólo el 5% de los tumores del estroma gastrointestinal se desarrollan en el contexto de síndromes hereditarios autosómicos dominantes como el síndrome GIST familiar, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Carney-Stratakis [7].

Incluso en ausencia de una mutación de KIT, a menudo existe una sobreexpresión del receptor tirosina quinasa KIT, que puede detectarse mediante inmunohistoquímica y desempeña potencialmente un papel importante en la tumorigénesis [2]. Sólo alrededor del 5% de todos los GIST son KIT negativos por inmunohistoquímica [7]. Contrariamente a la suposición anterior de que los GIST surgen de las células musculares lisas, se trata de una proliferación de las llamadas células de Cajal. También se denominan “células marcapasos intestinales ” y participan en la transmisión de señales del sistema nervioso autónomo a los músculos lisos del tubo digestivo [8].

El diagnóstico suele llegar (demasiado) tarde

El curso típicamente asintomático hace que muchos GIST sólo se reconozcan y traten en una fase avanzada [3]. Dependiendo del tamaño y la localización del tumor, los afectados sufren a veces hinchazón, dolor, indigestión o hemorragias. Sin embargo, el descubrimiento accidental durante exámenes endoscópicos o de imagen suele preceder a los síntomas definitivos.

Para el diagnóstico inicial y la estadificación, se recomienda la TC con administración de contraste intravenoso y oral [7]. Esto sirve para caracterizar el tumor con mayor precisión y buscar posibles metástasis, que con mayor frecuencia se encuentran en el hígado, peritonealmente u omentalmente. En raras ocasiones, también se ven afectados los ganglios linfáticos regionales o los pulmones [7]. Dependiendo de las condiciones individuales, la resonancia magnética se utiliza como alternativa o como complemento. En situaciones poco claras, un examen endoscópico también puede ser útil, pero no es posible diferenciar entre un GIST y un leiomioma, ya que ambos aparecen como masas submucosas [7]. Tampoco se puede afirmar con seguridad si la masa tumoral es intra o extramural. La ecografía endoscópica, por su parte, permite identificar correctamente el tejido fuente y puede simplificar significativamente la toma de una biopsia [7].

Tras el diagnóstico por imagen inicial, es crucial para una mayor aclaración si la masa encontrada supera el tamaño de 2 cm [7,9]. Dado que los focos pequeños suelen ser tumores de bajo riesgo con una significación clínica poco clara y que el riesgo que suponen no justifica la biopsia, a menudo difícil, basta con un seguimiento endosonográfico [9]. Aunque no existen directrices claras sobre el seguimiento óptimo, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO ) considera útil una primera revisión oportuna al cabo de unos tres meses. En el caso de grandes masas estacionarias, el intervalo puede ampliarse posteriormente [9]. Una excepción son los GIST rectales menores de 2 cm. Éstas tienen un pronóstico significativamente peor y deben extirparse independientemente de su tamaño [9].

Dado que el riesgo de progresión de los GIST con un tamaño superior a 2 cm es comparativamente mayor, éstos deben someterse a una biopsia o -cuando sea fácilmente posible- extirparse por completo. El diagnóstico patológico diferenciado permite una mejor evaluación del pronóstico, así como la elección de la terapia óptima para los tumores no resecables o metastatizados. En particular, la detección inmunohistoquímica de la sobreexpresión de KIT y DOG1 es de gran importancia. El análisis genético del tumor no sólo puede ayudar en los casos poco claros, es decir, los GIST negativos para KIT/DOG1, sino que también está adquiriendo importancia terapéutica con el uso creciente de diversas sustancias dirigidas y ahora forma parte del estándar de diagnóstico [9]. En consonancia con el rápido desarrollo de las terapias oncológicas, también debe tenerse en cuenta la preservación de los tejidos [9].

Terapia adecuada al estadio

La terapia de los GIST depende de su estadio. Así pues, en caso de enfermedad localizada, se recomienda la resección más completa posible. La rotura del tumor debe evitarse a toda costa, ya que muy a menudo da lugar a recidivas [9]. Si no es posible la resección completa, puede intentarse la reducción de estadio con la administración neoadyuvante de imatinib. En todos los casos con un alto riesgo de recurrencia, también debe administrarse terapia adyuvante con imatinib durante tres años en presencia de una mutación sensible al imatinib [9].

El inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) imatinib también desempeña un papel importante en el tratamiento de los GIST metastásicos. Hasta ahora, se ha utilizado para todos los GIST avanzados debido a la falta de alternativas, incluso si el tumor no presentaba una mutación sensible al imatinib. Posteriormente, el sunitinib y el regorafenib se utilizaron en otras líneas de terapia, así como enfoques experimentales en ensayos clínicos [9]. El avapritinib es un nuevo TKI que ya ha sido aprobado en Alemania para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal con la mutación D842V generalmente resistente al imatinib (PDGFRA) [9,10]. Si hay una buena respuesta al tratamiento con TKI, debe continuarse hasta que se produzca la progresión, ya que la interrupción suele ir seguida de una rápida progresión de la enfermedad [11]. La resección durante el curso es posible [9].

Independientemente del estadio, los tumores del estroma gastrointestinal deben tratarse en un centro con suficiente experiencia en el campo. El desarrollo en curso de nuevos agentes dirigidos también encierra un gran potencial para el tratamiento de los enfermos de GIST, aun cuando hace que el diagnóstico sea cada vez más complejo.

Pronóstico incierto

Es extremadamente difícil predecir el comportamiento clínico de los GIST. El tamaño del tumor, la localización y el recuento histológico de mitosis son indicaciones que se incorporan a los modelos de pronóstico correspondientes [9]. Por ejemplo, los tumores de tamaño medio del intestino delgado y los del recto parecen tener un pronóstico menos favorable que los del estómago. En principio, sin embargo, todos los GIST tienen potencial maligno, por lo que no deben subestimarse ni siquiera los tumores pequeños [1]. Basándose únicamente en el estado de la mutación, no se pueden hacer afirmaciones sobre el pronóstico; éste influye principalmente en la respuesta a las distintas opciones terapéuticas [7]. En general, la supervivencia global a 5 años en el GIST es de aproximadamente el 65%, oscilando entre el 41 y el 77% en función del estadio [4].

Con cursos extremadamente heterogéneos y datos limitados, el cuadro clínico de los tumores del estroma gastrointestinal sigue planteando grandes retos a los médicos e investigadores actuales. Aunque el diagnóstico genético ya está bien establecido, es necesario seguir explorando las implicaciones para el tratamiento. También se carece de sustancias eficaces para la terapia de los tumores en estadios avanzados que no responden al imatinib. Con la aprobación del avapritinib, que posiblemente también se conceda pronto en Suiza, se ha dado aquí un primer paso, al que es de esperar sigan otros en un futuro próximo.

Literatura:

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