El campo del diagnóstico y la terapia del Alzheimer se ha convertido en una de las áreas más apasionantes de la investigación médica en los últimos años. Sólo han pasado 15 años desde que las imágenes moleculares con PET de amiloide permitieron detectar por primera vez la patología de la enfermedad de Alzheimer en personas vivas. Cada vez hay más pruebas de que los anticuerpos monoclonales que eliminan las placas amiloides parecen ralentizar el deterioro cognitivo. Desgraciadamente, estos tratamientos también se asocian a la ARIA, incluyendo el edema cerebral y la hemorragia cerebral. Este fenómeno y otras cuestiones centraron el congreso del CTAD.
Los recientes avances en el desarrollo de nuevas técnicas de medición del amiloide, la tau y la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer (EA), así como de la neurodegeneración en sangre, han abierto la posibilidad de realizar un seguimiento de los efectos de los fármacos en los ensayos clínicos de EA. Los descubrimientos de especies de tau en el cerebro, el LCR y la sangre, como la fosfo-tau específica (p-tau) y las especies truncadas, incluida la región de unión a microtúbulos (MTBR), han ampliado enormemente la comprensión de la biología de tau, el desarrollo de dianas y el seguimiento del efecto de los fármacos. Los cambios a largo plazo en Aβ, tau y cadena ligera de neurofilamentos (NfL), que antes se medían en el LCR, ahora pueden medirse con precisión en sangre. Esto no sólo permite el estudio y la inscripción de poblaciones mucho más amplias y diversas, sino también el diseño de estudios de prevención secundaria y primaria y la medición de los efectos de los fármacos. Estos avances prometen acelerar el desarrollo de tratamientos y medidas de prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Un estudio analizó las mediciones en plasma sanguíneo de Aβ42/40, múltiples especies de p-tau y NfL en cohortes de EA esporádica y EA de herencia dominante y determinó la concordancia con las mediciones en LCR, de agregación de amiloide y tau mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y las mediciones clínicas y cognitivas en cohortes clínicas locales e internacionales [1]. Algunas de estas mediciones también se utilizaron para medir el efecto de los fármacos que eliminan la placa. Los resultados muestran que la relación Aβ42/Aβ40 en el LCR y el plasma sanguíneo y la fosforilación de ciertas especies de tau (por ejemplo, p-tau217, p-tau181) en las placas amiloides disminuyen en imagen especular bajo el tratamiento antiamiloide. Además, los resultados del LCR sugieren que se pueden realizar mediciones cuantitativas de la agregación de tau con especies específicas de fragmentos MTBR de tau, de modo que se puedan rastrear los efectos de la agregación de tau por separado de los efectos amiloides. Los resultados muestran que los biomarcadores para la detección de amiloide soluble o agregado y ahora también de agregación de tau son medidas muy precisas de la amiloidosis cerebral, la tauopatía y la neurodegeneración. El uso de estos nuevos biomarcadores puede permitir la realización de estudios más amplios y diversos sobre la EA y mejorar la comprensión de los efectos de los fármacos sobre la fisiopatología en los ensayos clínicos.
¿Detener el DCL mediante la actividad física?
¿Puede la actividad física influir en el deterioro cognitivo de los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL)? Las investigaciones actuales sugieren que la propia degradación probablemente no pueda detenerse con el ejercicio. Sin embargo, tiene una influencia positiva en la cognición. En un estudio se incluyeron 296 pacientes con DCL [2]. Divididos en dos grupos, 148 pacientes realizaron cada uno un entrenamiento aeróbico de 30-40 minutos cuatro veces por semana, mientras que los demás realizaron ejercicios de estiramiento, equilibrio y movimiento de 30-40 minutos cuatro veces por semana. Personal especialmente formado motivó a los participantes para que hicieran ejercicio, de modo que completaron más de 31 000 unidades de entrenamiento en 12 meses. En cuanto al criterio de valoración primario -las puntuaciones en la ADAS-Cog-Exec, una versión de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva desarrollada para este estudio-, no hubo empeoramiento respecto al inicio en ninguno de los dos grupos a los seis o 12 meses. Incluso después de ajustar las covariables, no hubo diferencias entre los grupos. Sin embargo, tampoco hubo deterioro de la capacidad cognitiva desde el inicio hasta el mes 12 en ninguno de los dos grupos. Por el contrario, el deterioro cognitivo se produjo en un grupo de comparación de participantes que recibieron la atención habitual y fueron controlados por la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer. Las diferencias entre los grupos del estudio y los grupos correspondientes con atención habitual fueron estadísticamente significativas. Estos resultados sugieren que el ejercicio regular apoyado de al menos 120 a 150 minutos (de 2 a 2,5 horas) a la semana, puede aumentar la resistencia al deterioro cognitivo y al deterioro cognitivo leve.
Desarrollo de nuevas vacunas
Como se ha informado, los depósitos de tau son una característica patológica importante de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas. La propagación de ovillos neurofibrilares de tau en ciertas regiones cerebrales está asociada al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Se supone que la tau fosforilada extracelular (pTau) está implicada en la propagación de la tau en el cerebro. La inmunoterapia tiene el potencial de impedir la propagación de la neuropatología tau y prevenir o reducir el deterioro cognitivo. En particular, la vacunación activa dirigida a las especies de pTau que desencadenan la agregación patológica es una estrategia atractiva para el tratamiento a largo plazo y potencialmente la prevención de la EA y otras tauopatías. El ensayo clínico de fase 1b/2a, NCT04445831, tiene como objetivo investigar dos candidatos a vacuna anti-pTau de primera clase, ACI-35,030 (es decir, basada en liposomas) y JACI-35,054 (es decir, basada en conjugados). Este ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, actualmente en curso, investiga la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de diferentes dosis de dos de las dos vacunas anti-pTau, ACI-35.030 y JACI-35.054, en pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase inicial [3].
41 sujetos fueron asignados aleatoriamente a los 3 niveles de dosis de la Cohorte 1 y 16 sujetos fueron asignados aleatoriamente a los 2 niveles de dosis de la Cohorte 2. Ambas vacunas se consideraron seguras y bien toleradas, ya que no se observaron problemas de seguridad clínicamente relevantes con las vacunas del estudio en el momento de la presentación del resumen. Los sujetos vacunados con la vacuna liposomal ACI-35.030 mostraron una respuesta IgG anti-pTau y anti-ePHF elevada, específica y sostenida, observándose una aparente dosis-respuesta entre la dosis baja y la media con evidencias de un cambio en la clase de inmunoglobulina de IgM a IgG. Las tasas de respuesta individual fueron altas y consistentes, especialmente para los anticuerpos anti-pTau y ePHF. Con el tiempo, los datos muestran que la respuesta de la IgG madura hacia una mayor preferencia por la unión a la ePHF, la especie más patológica, mientras que al mismo tiempo disminuyen los títulos de anticuerpos frente a la tau no patológica y no fosforilada. Los sujetos inmunizados con la vacuna conjugada JACI-35.054 mostraron una elevada respuesta IgG anti-ePHF y anti-pTau sin efecto dosis aparente entre las dosis baja y media. La respuesta IgG mostró una capacidad de unión sostenida, tanto a la pTau como a la tau no patológica, no fosforilada. Para el ACI-35.030, la respuesta IgG de los sujetos fue relativamente homogénea y mostró una amplia cobertura del epítopo, ya que la unión se produjo en todas las secuencias de pTau probadas y, lo que es más importante, sin especificidad terminal ni unión sustancial a secuencias no fosforiladas. Los sujetos mostraron una respuesta más heterogénea con una unión muy desproporcionada a los anticuerpos terminales.
El ensayo clínico se está desarrollando con éxito y demuestra que la vacunación con ACI-35,030 o JACI-35,054 es segura y bien tolerada y provoca respuestas IgG al péptido inmunizante así como al ePHF. En conjunto, sin embargo, la ACI-35.030 demuestra ser la mejor candidata a vacuna en términos de tasa de respuesta, número de vacunaciones para alcanzar el título inicial de anticuerpos, homogeneidad de los anticuerpos y maduración de los anticuerpos contra las formas patológicas de tau.
El papel de los biomarcadores en el plasma
Se sabe que el deterioro cognitivo subjetivo (DSC) es un riesgo para la EA, pero las tasas de deterioro cognitivo varían en función de la patología subyacente. Por lo tanto, se planificó un estudio observacional longitudinal para investigar las características basales y los biomarcadores relacionados con el curso clínico en participantes ancianos con ECF a lo largo de 24 meses. El estudio pretendía investigar si los participantes con ECF presentan trayectorias cognitivas y de biomarcadores diferentes en función de la deposición amiloide basal [4]. Los participantes se dividieron en dos grupos: SCD con amiloidosis y SCD sin amiloidosis (SUVR global <1,391). Después se compararon los cambios cognitivos y atróficos durante 24 meses entre los dos grupos.
107 participantes completaron el estudio. Los participantes que completaron el seguimiento (n=107) no difirieron de los que lo abandonaron (n=13) en cuanto a las características basales, excepto en la educación. Las puntuaciones cognitivas iniciales no difirieron entre los grupos, excepto las puntuaciones SVLT para el recuerdo retardado. Después de 24 meses, el SVLT mostró un retraso en las puntuaciones de memoria, pruebas ejecutivas frontales parciales y un mayor deterioro cognitivo en los participantes con ECF Aβ-positiva. El volumen entorrinal izquierdo basal y las puntuaciones SUVR globales fueron factores relevantes relacionados con el deterioro cognitivo. En cuanto a los cambios neurodegenerativos, los cambios atróficos hipocampales y entorrinales izquierdos fueron más graves en los participantes con ECF Aβ-positiva.
Congreso: Conferencia sobre ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (CTAD)
Literatura:
- Bateman R: Relationship between blood plasma and CSF measures of Aβ 42/40, tau, and NfL species for tracking drug effects in clinical trials of Alzheimer’s disease. S1, CTAD 2022.
- Cotman C, Feldman H, Lacroix A, et al.: Topline results of exert: Can exercise protect against cognitive decline in MCI? OC-12, CTAD 2022.
- Streffer J, Mermoud J, Sol O, et al.: ACI-35.030 and JACI-35.064, two novel antiphospho-Tau vaccines fort he treatment of Alzheimer’s disease: Interim Phase 1B/2A data on safety, tolerability and immunogenicitye. OC1, CTAD 2022.
- Hong YJ, Yang DW, Ho S, et al.: Impacts of amyloid burden on longitudinal cognitive declines in subjective cognitive decline: a prospective cohort study. P90, CTAD 2022.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 20–21
