“Siempre es un pesaje individual”.

Para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada y grave, ya se dispone de tres inhibidores orales de la cinasa Janus, además de dos biológicos de administración subcutánea. Mientras que los primeros se dirigen específicamente a mediadores inflamatorios individuales, los segundos bloquean la transducción de señales en la célula. No se puede responder de forma generalizada qué opción terapéutica es la mejor para cada paciente. Las pruebas científicas y los valores empíricos sirven de base para la toma de decisiones. Por lo que siempre es fundamental traducir los hallazgos en el mejor beneficio clínico posible para el paciente individual.

Si observamos la patogénesis de la dermatitis atópica (DA), queda claro que es importante tratar el trastorno de barrera y la inflamación, ya que estos factores también se influyen mutuamente, explicó la Dra. Dagmar Simon, médico jefe de la Clínica Universitaria de Dermatología del Inselspital de Berna [1]. Las respuestas inmunitarias de tipo 2 no sólo proporcionan el correlato celular de la inflamación cutánea, sino que también influyen significativamente en la disfunción de la barrera y la disbiosis microbiana [2,3]. Los síntomas típicos de la EA son el picor, la sequedad cutánea y las lesiones eccematosas crónicas o recurrentes de la casa en distintos lugares de predilección. En algunos pacientes con EA, el tratamiento tópico por sí solo ^(TCSa, ^TCIb) resulta insuficiente y se requiere una terapia sistémica para reducir la carga de la enfermedad. Los inmunosupresores sistémicos convencionales, como la ciclosporina, no siempre son eficaces y tienen considerables efectos secundarios adversos, especialmente en su uso a largo plazo [4,5].

^a TCS=Corticosteroides tópicos
^b ITC=Inhibidores tópicos de la calcineurina

Terapias innovadoras dirigidas al sistema: agonía de elección

Desde hace algunos años, se dispone de productos biológicos y “pequeñas moléculas” para la EA de moderada a grave, además de las terapias sistémicas convencionales, que presentan diferentes espectros de eficacia y perfiles de seguridad. (Tab. 1). Para decidir si se debe utilizar un biológico o un inhibidor de JAK en un paciente con EA, hay que sopesar varias ventajas e inconvenientes, subrayó el Prof. Simon [1]. Los productos biológicos intervienen en el proceso inflamatorio de la EA dirigiéndose a citoquinas individuales (Fig. 1) [15]. Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK), por su parte, son fármacos de moléculas pequeñas que actúan inhibiendo la vía de señalización JAK/STAT (Fig. 2) [15].

El dupilumab fue el primer biológico en el área de indicación de la EA que recibió la aprobación en 2019, y otro anticuerpo monoclonal, el tralokinumab, está disponible para la EA de moderada a grave desde 2022 [6]. Mientras que el dupilumab inhibe la señalización de la IL-4 y la IL-13 mediante la inhibición del IL-4Rα, el tralokinumab se dirige a la IL-13 impidiendo su unión a los IL-13Rα1 y IL-13Rα2 [7]. Entre los inhibidores JAK, el baricitinib (JAK1/2-i) y el upadacitinib (JAK1-i) están disponibles desde 2021, seguidos de la aprobación del abrocitinib (JAK1-i) en 2022 [6].

La heterogeneidad de los pacientes con EA exige diferentes criterios de selección

La EA muestra una gran heterogeneidad en las características clínicas, la gravedad y la evolución [1]. Además, la EA está asociada a diferencias interindividuales en las comorbilidades. De la gran cantidad de criterios posibles que pueden incluirse en la decisión terapéutica, el Prof. Simon destacó en particular los siguientes [1].

Comorbilidades – matar dos pájaros de un tiro: los pacientes con EA tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar otra enfermedad atópica. La atopia es una predisposición determinada genéticamente a reaccionar al contacto aerógeno, gastrointestinal o cutáneo con sustancias ambientales con un aumento de la formación de IgE. El dupilumab también está aprobado para el tratamiento del asma y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales. También hay pruebas de que el dupilumab mejora la esofagitis eosinofílica. “Si hay comorbilidades en este sentido, probablemente me inclinaría más por el dupilumab”, explicó el ponente [1]. También hay algunos estudios más pequeños (por ejemplo, informes de casos) que muestran un efecto de los inhibidores de la JAK en el asma, pero los datos siguen siendo limitados.

Que existe una relación entre la EA y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) queda claro en los estudios científicos, es decir, que los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tienen un mayor riesgo de padecer EA y viceversa [8]. En la enfermedad de Crohn parecen dominar las respuestas inmunitarias mediadas por células T helper de tipo 1 (células Th1), en contraste con la colitis ulcerosa, en la que la respuesta inmunitaria está estimulada predominantemente por células Th2 [9]. Por lo tanto, podría ser que el tratamiento con dupilumab o tralokinumab tuviera efectos positivos en la colitis ulcerosa.

La dermatitis atópica es la comorbilidad más común de la alopecia areata [10]. Basándose en la correspondiente prueba de eficacia, el inhibidor de JAK baricitinib también fue aprobado para el área de indicación de la alopecia areata [11]. “Mientras tanto, sin embargo, también hay datos sobre el dupilumab”, afirma el Prof. Simon. Al menos para subgrupos de pacientes con alopecia, el dupilumab puede ser una terapia eficaz [12].

Perfil de seguridad: ¿cuáles son las implicaciones importantes? Las Janus quinasas (JAK) median la acción de numerosas citoquinas inflamatorias y se sabe que aumentan el riesgo de infección como efecto secundario. Antes de iniciar la terapia, además de descartar enfermedades infecciosas crónicas (por ejemplo, hepatitis, tuberculosis), debe prestarse especial atención a las infecciones asociadas al virus del herpes (herpes simple labial, reactivación o infección primaria por el virus de la varicela zoster) [13]. La nasofaringitis, las infecciones del tracto respiratorio superior y las infecciones del tracto urinario también se producen con mayor frecuencia durante el tratamiento con inhibidores de JAK [14]. La vacunación con vacunas inactivadas es posible durante el tratamiento con inhibidores de JAK [13].

En cuanto al dupilumab y el tralokinumab, los valores empíricos muestran que el perfil de seguridad es muy bueno, informó el Prof. Simon [1]. Los efectos secundarios más frecuentes son reacciones locales en el lugar de la inyección y conjuntivitis. “Sabemos que bastantes pacientes desarrollan conjuntivitis con dupilumab, pero no hay que olvidar que los pacientes con EA tienen más probabilidades de presentar inflamación ocular”, afirmó [1]. Cuando se plantea la terapia con dupilumab en pacientes con EA con antecedentes de inflamación ocular, suele consultar al oftalmólogo para que cualquier conjuntivitis pueda tratarse desde el inicio del tratamiento.

¿A qué grupo de edad pertenece el paciente? El dupilumab tiene autorización de comercialización en Suiza en la indicación EA a partir de los 6 años de edad [6]. El tralokinumab y los inhibidores de JAK sólo han sido aprobados hasta ahora en Alemania para pacientes con EA mayores de 18 años [6]. A menudo, los pacientes de EA son personas más bien jóvenes. Por lo tanto, en el caso de las pacientes femeninas, también hay que considerar qué terapia sería posible durante el embarazo (SS), señala el ponente [1]. Los inhibidores JAK están contraindicados porque son teratogénicos. “No se ha encontrado teratogenicidad con el dupilumab”, afirma el Prof. Simon [1]. El compendio afirma con cautela que el dupilumab también puede administrarse durante el SS en el marco de una evaluación de riesgos y beneficios.

Forma farmacéutica: La forma farmacéutica puede desempeñar un papel importante para los pacientes, admitió el Prof. Simon [1]. Dupilumab y tralokinumab están disponibles como jeringas precargadas. Tras la dosis inicial, los pacientes reciben una o dos inyecciones subcutáneas cada quince días. Para los adolescentes, existe un régimen de dosificación adaptado al peso.

El baricitinib, el upadacitinib y el abrocitinib están disponibles en forma de comprimidos recubiertos con película y pueden tomarse una vez al día, independientemente de las comidas [6].

“Toma de decisiones compartida: implicar a los pacientes en el proceso de toma de decisiones

Las ventajas de los productos biológicos son su alta eficacia y su baja toxicidad. En el curso del tratamiento, pueden formarse anticuerpos contra el fármaco, lo que puede provocar una pérdida secundaria de eficacia. Los inhibidores de JAK han despertado un gran interés debido principalmente a su rápido inicio de acción y a su administración peroral. Teniendo en cuenta el perfil de seguridad, se requiere un seguimiento de laboratorio. Se espera que en los próximos años se aprueben más sustancias activas modernas. Actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos, entre ellos sobre inhibidores de JAK que pueden aplicarse directamente sobre la piel en forma de crema. Esto reduciría significativamente el riesgo de efectos secundarios. Sin embargo, ninguna de estas sustancias ha sido aprobada todavía. En resumen, una selección cuidadosa del tratamiento dirigido individualmente apropiado y un seguimiento adecuado pueden mejorar la eficacia y la seguridad del tratamiento sistémico de la EA. Por último, el profesor Simon habla de las advertencias de seguridad que se han publicado recientemente para los inhibidores de la JAK. “Las advertencias se basan principalmente en estudios y observaciones con tofacitinib en la artritis reumatoide”, explicó el ponente [1]. En el estudio de Vigilancia ORAL, se comprobó que la población de pacientes estudiada presentaba un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y malignidad, y también un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular grave y mortalidad. “Queda por ver hasta qué punto esto también será cierto para el selectivo JAK-1-/2-i”, afirma el Prof. Simon [1].

Congreso: Formación avanzada conjunta BE-BS-ZH

Literatura:

1. «Die Qual der Wahl von Biologics und Small Molecules bei atopischer Dermatitis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon, Gemeinsame Fort- und Weiterbildung der dermatologischen Kliniken Bern, Basel, Zürich, Insel­spital Bern, 25.05.2023.
2. Lauffer F, Biedermann T: Einschätzungen zur Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis mit Januskinaseinhibitoren. Dermatologie 2022; 73: 520–528.
3. Wollenberg A, et al.: Dupilumab Provides Rapid and Sustained Improvement in SCORing Atopic Dermatitis Outcomes in Paediatric Patients with Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol. 2022 May 31; 102:adv00726.
4. Megna M, et al.: Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review Dermatol Ther 2017; 7: 1–23.
5. Newsom M, et al.: New and Emerging Systemic Treatments for Atopic Dermatitis. Drugs 2020; 80: 1041–1052
6. Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 30.06.2023)
7. Bonnekoh H, Butze M, Metz M: Charakterisierung der Effekte von neuen Therapien zur Behandlung der atopischen Dermatitis auf den Pruritus. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20(2): 150–156.
8. Shi X, Chen Q, Wang F: The Bidirectional Association between Inflammatory Bowel Disease and Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dermatology. 2020 Jan 17: 1–8. doi: 10.1159/000505290.
9. Nemeth Z, et al.: Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Show Unique Cytokine Profiles. Cureus 2017; 9: e1177
10. Griss J: Neue Therapiemöglichkeiten der Alopecia areata. hautnah 2023; 22: 101–105.
11. King B, et al.: Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor baricitinib in the treatment of adults with alopecia areata: Phase 2 results from a randomized controlled study. J Am Acad Dermatol 2021; 85(4): 847–853.
12. Guttman-Yassky E, et al.: Phase 2a randomized clinical trial of dupilumab (anti-IL-4Rα) for alopecia areata patients. Allergy 2022; 77(3): 897–906.
13. Klein B, Treudler R, Simon JC: JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – kleine Moleküle, grosse Wirkung? Übersicht über Wirkmechanismus, Studienergebnisse und mögliche unerwünschte Wirkungen. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19–25.
14. Winthrop KL: The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 234–243.
15. Yamamura K, Nakahara T: The Dawn of a New Era in Atopic Dermatitis Treatment. J Clin Med 2022; 11(20): 6145. www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6145# (letzter Abruf 30.06.2023)
16. Tsiogka A, et al.: The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J Clin Med 2022, 11(20): 4431. www.mdpi.com/2077-0383/11/15/4431 (letzter Abruf 30.06.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 18–20