En la prevención primaria y secundaria en pacientes con fibrilación auricular (FA), tras un largo periodo de monopolio de los antagonistas de la vitamina K (AVK), nuevas sustancias como el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán han aportado pruebas de igual eficacia. Las nuevas sustancias parecen mostrar claras ventajas sobre los “antiguos” AVK (dosis fija, sin controles de coagulación, menos interacciones con alimentos y otros fármacos). Sin embargo, según los estudios actuales, ninguna de las nuevas sustancias tiene una ventaja clara sobre las demás.
¿Qué pacientes son candidatos a la prevención primaria o secundaria en la FVC para los nuevos anticoagulantes orales? Desde el punto de vista actual, se trata de pacientes con FRCV cuyo ajuste a un INR terapéutico resulta difícil con AVK o que no desean una toma de muestras de sangre periódica o cuya implantación es difícil (por ejemplo, larga distancia hasta el médico más cercano). Esto también puede aplicarse a los pacientes tras un ictus debido a una fibrilación auricular.
¿Qué pacientes (siguen) recibiendo AVK? No existe ninguna indicación para cambiar a una de las nuevas sustancias a los pacientes que han estado estables durante años bajo tratamiento con AVK y, en particular, tienen valores de INR estables dentro del intervalo terapéutico. Además, la terapia con AVK seguirá siendo necesaria en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes que requieran terapia con un fármaco que interactúe con los nuevos ACO (por ejemplo, el ketoconazol) o que tengan otra indicación para el AVK (por ejemplo, una sustitución mecánica de la válvula cardiaca).
La prevalencia global de la fibrilación auricular (FA) es del 0,4-1% en la población, lo que la convierte en la arritmia cardiaca más común en adultos, con una prevalencia que aumenta del <1% en los menores de 60 años al 8% aproximadamente en los mayores de 80 años [1]. El ictus cerebral es una complicación temida de la FVC. El riesgo de ictus se multiplica por 5 con la fibrilación auricular, independientemente de otros factores de riesgo [2].
Evitar la formación de trombos es la estrategia terapéutica central para la prevención primaria y secundaria del ictus en pacientes con FVC. Para ello, se han utilizado durante décadas los anticoagulantes orales (ACO) del grupo de los antagonistas de la vitamina K (AVK, por ejemplo, warfarina en EE.UU. y fenprocumona o acenocumarol en Europa). Su efecto en la prevención de los accidentes cerebrovasculares isquémicos está demostrado desde principios de los años noventa [3, 4]. Con una reducción del riesgo relativo del 64% y una reducción del riesgo absoluto del 2,7% al año en comparación con el placebo, se encuentran entre las terapias más eficaces de la historia en la prevención de acontecimientos embólicos cerebrales. 37 pacientes necesitan ser tratados con un AVK para prevenir un ictus [5, 6]. Esto se aplica tanto a la prevención primaria como a la secundaria.
Bajo estos aspectos, esta forma de terapia puede considerarse muy exitosa. Sin embargo, en la práctica clínica sólo alrededor del 60% de los pacientes que tienen indicación de un AVK son tratados en consecuencia [7].
El tratamiento con antagonistas de la vitamina K está asociado a diversos obstáculos y retos farmacológicos. Es necesario un control continuo de la dosis con medición del efecto anticoagulante (cociente internacional normalizado, INR). El efecto suele ser individualmente impredecible y dependiente de diversos polimorfismos [8, 9]. Las interacciones con otros medicamentos y con los alimentos son problemáticas y requieren un ajuste de la dosis. Las enfermedades concomitantes también provocan alteraciones en el metabolismo.
El desarrollo de nuevas sustancias del grupo de los inhibidores orales del factor Xa y la trombina ha proporcionado nuevas opciones en el campo de la anticoagulación oral. Algunas sustancias han demostrado su efecto en los correspondientes estudios de eficacia y recientemente han sido aprobadas para la profilaxis del tromboembolismo en la fibrilación auricular en Suiza Una nueva era en la historia de los anticoagulantes orales parece haber comenzado [10]. ¿Ha muerto el Rey (VKA) [11]? ¿Ya no necesitamos el AVK [12]? ¿Qué propiedades tienen las nuevas sustancias? A continuación, se intentará responder a estas preguntas. Resumimos brevemente la situación actual del estudio y abordamos los aspectos prácticos.
Apixaban
El apixaban (Eliquis®) es un inhibidor directo del factor Xa. Se elimina en gran parte por vía hepatobiliar y alrededor del 25% también se excreta por vía renal [13]. El efecto del apixaban en la prevención del ictus se probó en dos grandes ensayos clínicos.
En el ensayo ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), 18 201 pacientes con FVC fueron tratados con una dosis de 5 mg de apixaban dos veces al día o con warfarina [14, 15]. La tasa de acontecimientos de la variable principal de valoración (ictus o embolia sistémica) tras un periodo medio de observación de 1,8 años fue del 1,37% en el grupo de apixabán y del 1,60% en el grupo de warfarina (HR 0,79, IC 95% 0,66-0,95; p=0,01 para superioridad). Las hemorragias graves se produjeron con una frecuencia significativamente menor desde el punto de vista estadístico en el grupo de apixabán, con un 2,13% al año, que en el grupo de warfarina, con un 3,09% al año (HR 0,69; IC 95%: 0-60-0-80; p<0,001). La mortalidad se redujo en un 11% (HR 0,89; IC 95%: 0,80-0,99; p=0,047).
En un segundo estudio, el estudio AVERROES (Apixaban frente a ácido acetilsalicílico para prevenir el ictus en pacientes con fibrilación auricular que han fracasado o no son aptos para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K), se investigó el efecto del apixaban (dosis de 5 mg dos veces al día) en comparación con el ácido acetilsalicílico (AAS) (dosis de 81-324 mg al día) en 5599 pacientes, que padecían FVC y tenían contraindicaciones para la terapia con warfarina o no estaban dispuestos a recibirla. [16]. El criterio de valoración primario (ictus o embolia sistémica) fue idéntico al del estudio ARISTOTLE.
El Comité de Datos y Seguridad detuvo el ensayo antes de tiempo porque se pudo calcular una clara superioridad del apixaban. El periodo medio de observación fue de 1,1 años. Se observó un total de 51 acontecimientos finales en el grupo de apixabán (1,6% al año) y 113 en el grupo de AAS (3,7% al año) (HR 0,45, IC 95% 0-32-0-62; p<0,001). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de hemorragia, con 44 casos (11 hemorragias intracerebrales, HIC) en el grupo de apixabán (1,4% o 0,4% de HIC al año) frente a 39 (13 HIC) casos en el grupo de AAS (1,2% o 0,4% de HIC al año) (HR para apixabán, 1,13, IC 95% 0-74-1,75; p=0,57).
Dabigatrán
El etexilato de dabigatrán (Prodrug) o dabigatrán (Pradaxa®) es un inhibidor directo de la trombina que está disponible en el mercado europeo desde 2008 y también está aprobado en Suiza desde mayo de 2012 para la profilaxis de las embolias en la FVC. El dabigatrán se excreta en un 80% aproximadamente por vía renal y no se metaboliza a través del CYP3A4. En la UE, el dabigatrán está contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
La eficacia del dabigatrán se probó en el ensayo RE-LY (Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) en 18.113 pacientes con FVC y al menos un factor de riesgo adicional de ictus [17]. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres brazos de estudio 1:1:1 con dos dosis ciegas de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día) y un grupo abierto de warfarina (objetivo INR 2,0-3,0). El periodo medio de seguimiento fue de dos años. Los criterios de valoración primarios fueron el ictus cerebral y la embolia sistémica, con evaluación ciega mediante el método PROBE (prospectivo aleatorio abierto con evaluación ciega de los criterios de valoración). La tasa de acontecimientos del criterio de valoración primario fue del 1,71% anual en el grupo de warfarina y del 1,54% anual en el grupo de dabigatrán 2 x 110 mg (RR 0,90; IC 95%: 0,74-1,10; p<0,001 para la no inferioridad) y 1,11% al año en el grupo de dabigatrán 2 x 150 mg (RR 0,65, IC 95% 0,52-0,81; p<0,001 para la superioridad). Las hemorragias graves fueron significativamente menores con un 2,87% al año en el grupo de 110 mg de dabigatrán que con un 3,57% al año en el grupo de warfarina (RR 0,80; IC 95%: 0,70-0,93; p=0,003) pero comparables con un 3,32% al año en el grupo de 150 mg de dabigatrán (RR 0,93; IC 95%: 0,81-1,07; p=0,31). La tasa de ictus hemorrágico fue mayor con warfarina (0,38% al año) que con dabigatrán 110 mg (0,12% al año, RR 0,31, IC 95% 0,17-0,56; p<0,001) y también con dabigatrán 150 mg (0,10% al año, RR 0,26, IC 95% 0,14-0,49; p<0,001). Un análisis de subgrupos para la prevención secundaria en pacientes con antecedentes de AIT o ictus mostró un resultado comparable al del estudio principal [18].
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto
®
) es un inhibidor directo del Factor Xa aprobado en Europa por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desde 2008 para la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de sustitución de rodilla o cadera. Desde abril de 2012, también está aprobado en Suiza para la prevención del ictus en la fibrilación auricular no valvular. El rivaroxabán tiene una farmacocinética dependiente de la dosis. Un tercio se excreta sin metabolizar en la orina y dos tercios se metabolizan en el hígado, la mitad de lo cual se excreta por vía hepatobiliar y la otra mitad por vía renal. A pesar de una proporción relevante de eliminación renal, no existe contraindicación en la insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-79 ml/min).
El efecto del rivaroxaban (dosis diaria de 20 mg o 15 mg con un aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) se probó en el estudio ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) en un diseño doble ciego y doble simulación frente a la warfarina en 14 264 pacientes. [19]Los pacientes recibieron una combinación del OAK respectivo y del placebo complementario, incluido el placebo. Pruebas regulares de INR en un laboratorio central con valores reales o “ficticios” y el correspondiente ajuste de la medicación. El criterio de valoración del estudio era también la aparición de un ictus o una embolia sistémica. En el análisis por protocolo (PP), este criterio de valoración se observó en un 1,7% anual en el grupo de rivaroxabán y en un 2,2% anual en el grupo de warfarina (HR 0,79; IC 95%: 0-66-0,96; p<0,001 para la no inferioridad). Del mismo modo, en el análisis por intención de tratar (ITT), el rivaroxabán fue no inferior a la warfarina, con un 2,1% de eventos de punto final por año en comparación con la warfarina, con un 2,4% por año (HR 0,88, IC 95% 0,75-1,03; p<0,001 para la no inferioridad y p = 0,12 para la superioridad). Las hemorragias intracraneales (0,5 frente a 0,7% al año; HR 0,67; IC 95% 0,47-0,93; p=0,02) y mortales (0,2 frente a 0,5% al año; HR 0,50; IC 95% 0,31-0,79; p=0,003) se produjeron con menos frecuencia con rivaroxabán. Un análisis de subgrupos en pacientes que ya habían sufrido un ictus o un AIT no mostró diferencias de eficacia en comparación con los pacientes sin tales antecedentes, demostrando así una eficacia comparable tanto en la prevención primaria como secundaria del ictus [20].
Comparación de los nuevos anticoagulantes
Las tres nuevas sustancias han demostrado no ser inferiores a la warfarina en grandes ensayos aleatorizados. Por desgracia, no existe ningún estudio que compare directamente las nuevas sustancias. Por lo tanto, se pueden calcular diferentes ventajas y desventajas en cada estudio debido a diseños ligeramente distintos, así como a poblaciones de estudio diferentes, sin que las cifras absolutas sean comparables entre sí.
En la actualidad, no es posible juzgar qué sustancia tiene la mayor eficacia o la mejor relación beneficio-riesgo. Una indicación podría venir dada por el número necesario a tratar (NNT = número de pacientes que necesitan ser tratados para prevenir 1 evento), que es de 625 para dabigatrán 2 x 110 mg, 172 para dabigatrán 2 x 150 mg, 303 para apixabán y 200 para rivaroxabán. Así, la dosis alta de dabigatrán muestra la mayor eficacia en la profilaxis del ictus, mientras que el apixabán muestra la menor tasa de hemorragias. Interesante para el neurólogo es el hecho de que en el estudio ROCKET-AF (rivaroxabán) los pacientes tendían a estar más enfermos y tenían una puntuación CHADS2 más alta (media: 3,5) que en los estudios con apixabán y dabigatrán (cada uno con una media de aproximadamente 2,0).
Todos los compuestos han mostrado algunos beneficios comunes y sustanciales en comparación con los AVK: a) Dosis fijas independientemente de la edad, el sexo y el peso; b) No interactúa con los alimentos y tiene pocas interacciones con otros medicamentos; c) No es necesario controlar el INR; (d) menos riesgos de hemorragia o comparables y, en particular, un menor riesgo de hemorragia intracerebral.
Preguntas abiertas
Control de la coagulación y trombolisis bajo los nuevos OAKs
Se plantea un reto importante en relación con las nuevas sustancias en la situación de ictus cerebral agudo y la cuestión de la terapia aguda. Mientras que la situación actual de la coagulación de los AVK puede determinarse rápida y fácilmente, incluso con dispositivos portátiles, a través del INR, esta posibilidad no existe actualmente para las nuevas sustancias. Sin embargo, actualmente se están desarrollando análisis de orina para detectar los metabolitos del dabigatrán y el rivaroxabán en la orina [21]. En el caso del dabigatrán, existen pruebas de que los valores normales del tiempo de trombina (TT), el tiempo de trombina parcial activada (aPTT) o el “tiempo de coagulación de la escarina” indican una situación normal de la coagulación [22]. Con el rivaroxabán y el apixabán se puede medir la actividad del factor Xa específica del compuesto. Parece haber un consenso general en que tomar una de las nuevas sustancias en las últimas 48 horas es una contraindicación absoluta para la trombólisis.
Hemorragias intracerebrales
Otro problema surge en la situación de una hemorragia, especialmente en el contexto de una temida hemorragia intracerebral. No existe ningún antídoto específico para ninguna de las nuevas sustancias. Sin embargo, lo que todos tienen en común es, por un lado, su corta semivida plasmática y el hecho de que sólo inhiben un factor específico de la cascada de la coagulación y no la producción extensiva de varios factores de coagulación como los AVK. En los diversos ensayos clínicos, se recomendó mayoritariamente la administración de factores de coagulación, basándose en parte en los resultados de los modelos preclínicos de hemorragia.
Cumplimiento
Hasta ahora, los pacientes con FVC han estado estrechamente vinculados a su médico de cabecera o tratante debido a la necesidad de controles frecuentes del INR. Esta unión se elimina con la dosis fija de las nuevas sustancias. Sólo el tiempo dirá qué efectos tendrá esto en los pacientes en general y, en particular, en su cumplimiento a la hora de tomar su medicación en ausencia de pruebas químico-laboratoriales de que la están tomando regularmente.
Conclusión
Tras 60 años de monopolio de los antagonistas de la vitamina K para la prevención primaria y secundaria en pacientes con fibrilación auricular, nuevas sustancias han demostrado su eficacia. Aunque las nuevas sustancias muestran claras ventajas sobre los AVK (dosis fija, ausencia de controles de la coagulación, menos interacciones con los alimentos y otros medicamentos), actualmente no existe ninguna ventaja clara de ninguna de ellas sobre sus competidoras.
¿Qué pacientes (siguen) recibiendo AVK?
No existe ninguna indicación para cambiar a los pacientes que han estado estables durante años en tratamiento con AVK y, en particular, tienen valores de INR estables dentro del intervalo terapéutico, a una de las nuevas sustancias. Estos pacientes tampoco se incluyeron en los estudios. La terapia con AVK también seguirá siendo necesaria en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes que requieran terapia con un fármaco que interactúe con los nuevos ACO (por ejemplo, ketoconazol) o que tengan otra indicación para AVK (por ejemplo, sustitución mecánica de una válvula cardiaca).
¿Qué pacientes son candidatos para el nuevo OAK?
Los datos del estudio que aquí se presentan se refieren exclusivamente a la prevención primaria y secundaria en la FVC. Para algunas sustancias, existen indicaciones adicionales estrictamente definidas. Desde el punto de vista actual, los candidatos ideales para las nuevas sustancias son los pacientes con FRCV cuyo ajuste a un INR terapéutico resulta difícil con AVK, o que no desean que se les tomen muestras de sangre con regularidad, o a los que les resulta difícil hacerlo (por ejemplo, por la larga distancia hasta el médico más cercano). Los estudios actuales no dejan claro si los pacientes en prevención secundaria tras un ictus o un AIT se benefician de la mayor eficacia. Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia intracerebral también podrían ser candidatos a las nuevas sustancias, aunque tampoco en este caso puede darse una respuesta clara basándose en la situación actual del estudio.
David Seiffge
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