Terapia a medida para las fluctuaciones motoras

En el Congreso EAN 2022, un simposio satélite de Bial debatió las opciones de tratamiento para las fluctuaciones motoras y presentó nuevos datos sobre la farmacocinética de la levodopa en combinación con el inhibidor de la COMT opicapona.

Las complicaciones motoras son frecuentes en las personas con enfermedad de Parkinson. Se distingue entre fluctuaciones motoras (MF) y discinesias. “Las fluctuaciones son más comunes en personas que han padecido la enfermedad durante mucho tiempo y que han estado en tratamiento durante muchos años”, explicó la profesora Susan Fox, directora del Departamento de Neurología de la Universidad de Toronto (Canadá), “pero también pueden afectar a personas con Parkinson temprano”. En un estudio de pacientes con EP con una duración media de la enfermedad de 3,3 años (EP temprana), el 25% ya padecía MF, lo que se asoció a una peor calidad de vida.¹.

Las MF se producen debido al efecto pulsátil de la levodopa (LD). Por lo tanto, para evitar al máximo la MF, la dosis de LD debe mantenerse lo más baja posible y la duración de la acción debe ser lo más prolongada posible(estimulación dopaminérgica continua, EDC⁾². Los estudios han demostrado que el inicio de la terapia con la estimulación de los receptores de dopamina de acción prolongada da lugar a menos MF que el tratamiento ^sólo con ^LD3. “Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos no son la panacea”, afirma el profesor Fox. “Por un lado, existe un riesgo de efectos secundarios y, por otro, el beneficio en términos de trastornos del movimiento es menor que con la levodopa”.

La levodopa sigue siendo el patrón oro

El Prof. Angelo Antonini, Jefe del Departamento de Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento de la Clínica Neurológica del Hospital Universitario de Padua (Italia), presentó una encuesta realizada por la empresa Bial en la que se preguntó a unos 800 especialistas europeos en trastornos del movimiento sobre su tratamiento de la MF. El 80% optó por un cambio en la administración de LD, el 20% por la adición de otro fármaco.⁴. Por qué la decisión de la mayoría no es la mejor está relacionado con la fisiología de la ^{liberación de dopamina2}. En la EP avanzada, apenas queda capacidad de almacenamiento de dopamina y los picos resp. Las profundidades de los niveles plasmáticos de LD conducen más rápidamente a discinesias y tiempos OFF. Esto tiene consecuencias para la terapia:

• Aumentar la dosis de DL (por ejemplo, de 100 a 150 mg cada 6 horas) es desfavorable porque aumentan los picos de nivel plasmático y el riesgo de discinesia.
• Aumentar la frecuencia de administración de LD (por ejemplo, de 100 mg cada 6 horas a cada 4 horas) es desfavorable porque persiste el problema de los picos en los niveles plasmáticos y la influencia de las comidas en los niveles de LD se hace ^{más fuerte5}.

Por lo tanto, el objetivo de un CDS debería ser evitar tanto los niveles plasmáticos muy bajos como los muy altos de LD, reduciendo así la duración en OFF por un lado y evitando las discinesias desencadenadas por los niveles plasmáticos altos por ^otro6. El estudio STRIDE-PD también había demostrado que las complicaciones motoras y las discinesias no estaban asociadas a la duración del tratamiento con DL, sino a una mayor duración de la enfermedad y a ^dosis más altas ^{de DL7}. Esto debe evitarse si es posible.

Ventajas de la opicapona ^(Ongentys®)

El Prof. Joaquim Ferreira, Director del Laboratorio de Farmacología Clínica de la Universidad de Lisboa (Portugal), proporcionó información sobre los medicamentos que pueden optimizar el efecto de la LD: Inhibidores de la dopa descarboxilasa (inhibidores de la DDC: carbidopa, benserazida), inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (inhibidores de la COMT: tolcapona, entacapona, opicapona) e inhibidores de la monoaminooxidasa B (inhibidores de la MAO-B: selegilina, rasagilina, safinamida⁾⁸. Con la adición de un DDC y un inhibidor de la COMT al LD (inhibición dual), se puede ^conseguir una reducción de la variabilidad plasmática del ^30-50%9. La doble inhibición también permite reducir la dosis de LD y, por tanto, el riesgo de MF.

En un estudio abierto de fase II (ensayo 203), 24 pacientes con EP que tomaban 500 mg de LD y 125 mg de carbidopa (LD/CD) al día en cinco dosis se dividieron en dos grupos: Un grupo recibió 400/100 mg de LD/CD más 50 mg/día de opicapona en cinco dosis, el otro grupo 400/100 mg de LD/CD más 50 mg/día de opicapona en cuatro ^dosis10. Cuando se tomó en cuatro dosis, los niveles plasmáticos bajos se elevaron, reduciendo la duración de los tiempos OFF, pero también aumentaron ligeramente los niveles plasmáticos máximos. Cuando se tomaba en cinco dosis, los niveles plasmáticos bajos también eran elevados, pero además los picos de niveles plasmáticos eran más bajos que cuando se tomaba cuatro veces al día, lo que puede ser una ventaja en términos de riesgo de MF [BOX]. En comparación con la terapia sin opicapona, la adición de opicapona con reducción simultánea de 100 mg/día de LD / CD y la ingesta cuatro veces al día disminuyó el índice de fluctuación del nivel plasmático de LD, y la biodisponibilidad (área bajo la curva, AUC) de LD aumentó en un 27%. “Esto es exactamente lo que deseamos como clínicos”, explicó el Prof. Ferreira.

Los resultados clínicos fueron aún mejores con la adición de opicapona con una reducción de 100 mg/d LD / CD y una ingesta de cinco veces al día. En comparación con la terapia sin opicapona, el índice de fluctuación de los niveles plasmáticos de LD se redujo en un 40% y la biodisponibilidad (AUC) de LD aumentó en un 29%. “Los resultados farmacocinéticos y clínicos indican que una dosis cinco veces al día es beneficiosa para los pacientes”, afirmó el ponente.

Para comprobar estos resultados, actualmente se está llevando a cabo el estudio prospectivo y abierto de fase IV ADOPTION: Alrededor de 100 pacientes con EP con una terapia LD de tres a cuatro veces al día y un tiempo OFF de 1 a 5 horas diarias reciben 50 mg/día adicionales de opicapona o 100 mg/día adicionales de ^inhibidor LD / ^DDC11.

Ongentys ^® (Opicapona) 50 mg cápsulas duras. La opicapona es un inhibidor periférico, selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Indicaciones: Ongentys se utiliza como terapia añadida a los inhibidores de la levodopa/DOPA descarboxilasa (DDCI) en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras al final de la dosis que no consiguen estabilizarse con estas combinaciones. Posología/Aplicación: La dosis recomendada de opicapona es de 50 mg una vez al día al acostarse, que debe tomarse al menos una hora antes o después de los medicamentos combinados con levodopa. La opicapona potencia los efectos de la levodopa. Por lo tanto, a menudo es necesario un ajuste de la dosis de levodopa en los primeros días o primeras semanas tras iniciar el tratamiento con Opicapone. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la opicapona no se excreta por el riñón. No se recomienda el uso de Ongentys en pacientes con disfunción hepática (Child-Pugh clase A, B, C) o en presencia de cirrosis hepática. Contraindicaciones:feocromocitoma, paraganglioma u otras neoplasias secretoras de catecolaminas. Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno y/o rabdomiólisis no traumática. Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO-A y MAO-B) excepto los utilizados en la enfermedad de Parkinson. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Advertencias y precauciones: Ajustes de la dosis del tratamiento existente para el Parkinson: Ongentys debe utilizarse como complemento del tratamiento con levodopa. Por lo tanto, las precauciones que se aplican al tratamiento con levodopa también deben tenerse en cuenta para Ongentys. La opicapona potencia los efectos de la levodopa. Para reducir los efectos secundarios dopaminérgicos relacionados con la levodopa, a menudo es necesario ajustar la dosis diaria de levodopa ampliando el intervalo de dosificación y/o reduciendo la cantidad de levodopa tomada por dosis en los primeros días a las primeras semanas tras iniciar el tratamiento con Ongentys, dependiendo del estado clínico del paciente. Trastornos psiquiátricos: En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y/u otras sustancias dopaminérgicas pueden producirse anomalías del comportamiento en el sentido de un trastorno del control de los impulsos. Otros: Se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas en estudios con nitrocatecol inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). En pacientes con anorexia progresiva, astenia y pérdida de peso en un periodo de tiempo relativamente corto, debe realizarse un examen médico completo que incluya el control de la función hepática. Una cápsula dura de Ongentys contiene 148 mg de lactosa y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio. Interacciones: Influencia del Ongentys sobre otros medicamentos:Medicamentosmetabolizados por la COMT: El opicapone puede interferir con la metabolización de medicamentos que contengan un grupo catecol y que sean metabolizados por la COMT, como el rimiterol, la isoprenalina, la adrenalina, la noradrenalina, la dopamina, la dopexamina o la dobutamina, lo que conduce a una potenciación de los efectos de estos medicamentos. Cuando utilice opicapona, se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes tratados con estos medicamentos. Inhibidores de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO): La combinación de opicapona con inhibidores de la MAO podría provocar la inhibición de la mayoría de las vías metabólicas responsables de la metabolización de las catecolaminas. Se permite el uso concomitante de opicapona e inhibidores de la MAO para el tratamiento de la EP, como la rasagilina (hasta 1 mg/día) y la selegilina (hasta 10 mg/día en una formulación oral o 1,25 mg/día en una formulación de absorción bucal). No se dispone de experiencia sobre el uso concomitante de opicapona con el inhibidor de la MAO-B safinamida. Antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de noradrenalina: Se dispone de experiencia limitada sobre el uso concomitante de opicapona con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de noradrenalina. Datos in vitro: En estudiosin vitro con microsomas hepáticos humanos, se observó una ligera inhibición de CYP1A2 y CYP2B6. La opicapona inhibió la actividad del CYP2C9. No se espera ninguna interacción con los transportadores OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 y MATE2-K. La opicapona es uninhibidor débil de CYP2C8 y OATP1B1 in vitro. Datos in vivo: Repaglinida: es un sustrato sensible de CYP2C8 y OATP1B1. Un estudio en voluntarios sanos demostró que 50 mg de opicapona en estado estacionario no tenían ningún efecto sobre la exposición sistémica de la repaglinida. Warfarina: Tras la administración concomitante de dosis múltiples de 50 mg de Opicapone 1 vez al día y una dosis única de 25 mg de warfarina, la _Cmáx de warfarina S y R (sustratos de CYP2C9, 3A4 y 1A2) permaneció inalterada. Influencia de otras sustancias sobre la opicapona: Quinidina: En un estudio en voluntarios sanos, se demostró una disminución de la exposición sistémica a la opicapona del 37% (AUC0-tlast) cuando se administró una dosis única de 50 mg de opicapona junto (en el plazo de 1 hora) con una dosis única de quinidina (600 mg). Por lo tanto, se requiere una atención especial cuando sea necesario utilizar inhibidores de la P-gp junto con opicapona, ya que debe evitarse su administración concomitante. Categoría de dispensación: [B]. Titular de la autorización de comercialización: Bial SA, Nyon. Fecha de información : julio de 2020.

Para obtener información detallada, consulte la información técnica en www.swissmedicinfo.ch.