Actualización sobre el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en la quimiorradioterapia concurrente. La administración en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas puede ser más segura de lo que se pensaba.
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) representa menos de una quinta parte de todos los cánceres de pulmón. Se caracterizan por un crecimiento rápido o una elevada tasa de división celular y una metástasis precoz. Biológicamente, son por lo tanto aptos para la quimioterapia y la radioterapia primaria, por lo que reaccionan con la sensibilidad correspondiente. Para ello, se clasifican como “enfermedad muy limitada/limitada/extensa”. En los dos primeros estadios, la terapia es curativa, mientras que en la enfermedad extensa es paliativa. Básicamente, el enfoque es multimodal e incluye cirugía, medicación y radioterapia.
Para el CPCP “limitado”, se recomienda la quimioterapia en combinación con la radiación. La quimiorradioterapia concurrente se considera para pacientes con buen estado funcional. La tolerabilidad/seguridad de la terapia es un reto si se quiere mantener la intensidad de la dosis y evitar las reducciones de dosis y los retrasos. En este contexto, el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que actualmente no forma parte de la rutina de la quimiorradioterapia concurrente debido a los informes sobre una mayor toxicidad, es controvertido.
El estudio CONVERT
Los autores de un estudio presentado en el congreso ELCC de este año consideraron que era necesario completar los datos sobre seguridad. Tampoco puede considerarse normalizado el uso de antibióticos profilácticos. Los investigadores en torno al oncólogo inglés Dr. Fabio Gomes, MD, Manchester, esperaban poder aclarar las cuestiones abiertas sobre el tema con un subanálisis del ensayo de fase III CONVERT [1]. 547 pacientes con CPCP “limitado” fueron aleatorizados para recibir quimioterapia (cisplatino/etopósido) más radioterapia una vez al día (66 Gy, 33 fracciones) o dos veces al día (45 Gy, 30 fracciones).
Probar los diferentes procedimientos de radioterapia era el principal objetivo del estudio. Hasta la fecha, no existe un consenso internacional sobre qué régimen estándar de radioquimioterapia debe preferirse. La fraccionada convencional es la dosis única diaria de 1,8 a 2,0 Gy y una dosis terapéutica total de 60-66 Gy. La radioterapia acelerada hiperfraccionada es el régimen de dos veces al día con 1,5 Gy hasta una dosis terapéutica total de 45 Gy.
Debido a cuestiones de seguridad y logística, a veces se prescinde de la radioterapia dos veces al día. La presentación sobre CONVERT en la reunión anual de la ASCO del año pasado concluyó que no había diferencias en cuanto a toxicidad o supervivencia entre la radioterapia de uno y dos días. Ambos métodos de terapia son apropiados.
Dado que en CONVERT se había permitido el uso de medidas profilácticas como el G-CSF y los antibióticos, ahora también era posible evaluarlas en un subanálisis.
El G-CSF no empeora la supervivencia
El uso de G-CSF y antibióticos en ambos brazos fue comparable, al igual que la supervivencia global y sin progresión (independiente del G-CSF, pero no del uso de antibióticos). Según los autores, si los pacientes recibían antibióticos profilácticos, tenían una supervivencia global (p=0,016) y libre de progresión (p=0,03) significativamente peor, posiblemente un sesgo de selección.
El G-CSF se utilizó (de forma profiláctica y/o terapéutica) en aproximadamente el 40% de los pacientes y cada vez con más frecuencia con el paso del tiempo: mientras que en el primer ciclo terapéutico aún se utilizaba en el 11% de los pacientes, la tasa era del 27% en el cuarto ciclo. En cuanto a los antibióticos profilácticos, la tendencia fue en sentido contrario: en general, se utilizaron en casi el 50% de los pacientes, pero cada vez con menos frecuencia, inicialmente en el 41%, más tarde en el 20%.
Síntomas concomitantes de estimulación de las células sanguíneas
Lo que interesaba especialmente a los investigadores era la seguridad de la estimulación de neutrófilos. Por último, en su actualización de directrices de 2015, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) sigue desaconsejando el uso de CSF con quimiorradioterapia concurrente (especialmente con radiación al mediastino) [2]. En principio, se recomienda una evaluación del riesgo del paciente con respecto a la neutropenia febril para la administración profiláctica de LCR. Las directrices de la ESMO sobre neutropenia febril de 2016 [3] adoptan un punto de vista similar.
De hecho, la razón de la controvertida posición del G-CSF se debe principalmente a los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III de principios de los noventa. En 230 pacientes con CPCP “limitado”, habían demostrado no sólo un aumento significativo del número de trombocitopenias graves, sino también anemia grave y complicaciones pulmonares. Por último, pero no por ello menos importante, se produjeron más muertes relacionadas con la toxicidad cuando se utilizó el CSF de granulocitos-macrófagos simultáneamente con la quimiorradioterapia [4].
Los nuevos datos de CONVERT van en una dirección algo diferente: aunque las trombocitopenias de grado 3-4 también fueron significativamente más frecuentes con G-CSF, concretamente en el 29,4% frente al 13% de los casos (p<0,001). Sin embargo, la anemia grave se produjo con una frecuencia significativamente mayor con G-CSF sólo en el brazo con radiación dos veces al día (aquí en el 20,9% frente al 8,3% de los casos; p=0,004) y con respecto a la neumonitis aguda o esofagitis de grado 3-4, no hubo asociación significativa con el uso de G-CSF.
En resumen, los autores destacaron que no se encontró ninguna desventaja en la supervivencia y que las cifras de trombocitopenias y anemias graves fueron inferiores a las de estudios anteriores. Además, la relación causal directa entre estos acontecimientos y la administración de G-CSF no está clara. Es obvio que las quimioterapias mielosupresoras con G-CSF pueden administrarse generalmente en dosis más altas o en mayor número, lo que también puede aumentar el riesgo de trombocitopenia y anemia.
¿Y ahora qué?
La cuestión de si los fármacos que “potencian” los glóbulos blancos, es decir, estimulan la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de los neutrófilos, pueden utilizarse de forma segura junto con la quimiorradioterapia probablemente aún no tenga una respuesta concluyente. Sin embargo, la idea básica de que el G-CSF puede atenuar la neutropenia (febril) esperada bajo quimiorradioterapia, reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la infección y acelerar así la recuperación del paciente sigue siendo atractiva. Hay que tener en cuenta que dos cosas han cambiado fundamentalmente desde la publicación del estudio con resultado negativo, afirma el Dr. Gomes: Por un lado, las técnicas de radioterapia son hoy más avanzadas y precisas que entonces, lo que también reduce el riesgo de toxicidades. Por otro lado, en aquella época se utilizaba el FEC de granulocitos-macrófagos, que ejercía su efecto sobre varias células sanguíneas y cuyo uso ya no es habitual hoy en día. En cambio, el G-CSF sólo se dirige a los neutrófilos.
En general, los resultados para la profilaxis primaria/secundaria de la neutropenia febril parecen alentadores. Los efectos secundarios del G-CSF podrían controlarse con medidas de apoyo adecuadas. Se recomienda precaución en pacientes con mayor riesgo de trombocitopenia. La selección de los pacientes elegibles debe hacerse con cuidado y es necesario un seguimiento.
Teniendo en cuenta que se trataba de un análisis post hoc no planificado y que el estudio no se realizó con este fin, no hay que sacar conclusiones precipitadas para la práctica, señalaron las voces críticas en la ronda de debate posterior. Los ponentes y el público coincidieron en un punto: sigue siendo necesaria la investigación.
Mensajes para llevarse a casa
El subanálisis de un gran ensayo de fase III aporta nuevos conocimientos sobre la profilaxis y el tratamiento de la neutropenia en el cáncer de pulmón de células pequeñas. ¿Es el uso de
¿Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con quimiorradioterapia concurrente quizá más seguro de lo que se pensaba? Las principales sociedades desaconsejan actualmente su uso rutinario; en estudios anteriores, aumentaron las toxicidades graves. Sin embargo, mucho ha cambiado desde entonces, según constataron los autores del estudio en la Conferencia Europea sobre Cáncer de Pulmón celebrada este año en Ginebra.
Fuente: Conferencia Europea sobre el Cáncer de Pulmón, 5-8 de mayo de 2017, Ginebra
Literatura:
- Faivre-Finn C, et al.: CONVERT: Un ensayo internacional aleatorizado de quimio-radioterapia concurrente (cCTRT) que compara los esquemas de radioterapia dos veces al día (BD) y una vez al día (OD) en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado (CPCP-LS) y buen estado funcional (EF). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 8504).
- Smith TJ, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33(28): 3199-3212.
- Klastersky J, et al: Manejo de la neutropenia febril: Guías de práctica clínica de la ESMO†. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v111-v118. DOI: 10.1093/annonc/mdw325.
- Bunn PA Jr, et al: Quimiorradioterapia con o sin factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos en el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico en estadio limitado: un estudio prospectivo aleatorizado de fase III del Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995; 13(7): 1632-1641.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(3): 32-33
