La nueva era de la inmunoterapia ha llegado con éxito al tratamiento de todos los carcinomas esofágico-estomacales metastásicos/localmente avanzados . Las recientes aprobaciones de inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) enriquecen el panorama terapéutico en casi todas las líneas terapéuticas. Existe una creciente variedad de ICI que se dirigen a diversos antígenos moleculares de las células tumorales e inmunitarias: Anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4.
La inmunoterapia se ha establecido ya en el panorama terapéutico de los carcinomas esofágico-estomacales metastásicos/localmente avanzados. Ya después de la radioquimioterapia y la cirugía de los carcinomas adeno o escamosos del esófago, el tratamiento adyuvante con nivolumab podría establecerse en pacientes con tumor residual vital en el resecado, independientemente de la puntuación combinada de positividad (CPS), y prolongar la supervivencia libre de enfermedad, mostró el Prof. Markus Möhler, MD, Mainz (D). En general, el pembrolizumab, el nivolumab, el camrelizumab, el sintilimab y el toripalimab fueron capaces de prolongar la supervivencia en ensayos de fase III con quimioterapia paliativa. En el tratamiento de segunda línea del carcinoma de células escamosas de esófago, el nivolumab se aprobó sobre la base de una supervivencia prolongada en comparación con la quimioterapia, al igual que el tislelizumab.
Nuevas normas de terapia de primera línea
Basándose en el CHECKMATE-649, la combinación de nivolumab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes positivos para PD-L1 (proteína 1 de muerte celular programada) con cáncer gastroesofágico (GEJC) transicional avanzado, cáncer de esófago (CE) y cáncer gástrico (GC) fue aprobada en Europa para pacientes con PD-L1 CPS ≥5 e independientemente de la puntuación de PD-L1 en EE.UU. y Taiwán. Basándose en la aprobación del ensayo KEYNOTE-590, los pacientes con GEJC y CE avanzados pueden optar a la combinación de pembrolizumab más quimioterapia en Europa (CPS ≥10) y EE UU. En nuestro ensayo JAVELIN Gastric 100 se investigó el uso del inhibidor de PD-L1 avelumab en la terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de inducción de primera línea. No se alcanzó el beneficio de SG superior conseguido y no se pudo prolongar la duración de la respuesta. Sin embargo, un análisis exploratorio de subgrupos con el anticuerpo 22C3 mostró una señal prometedora de la terapia ICI como mantenimiento.
Pacientes con enfermedad oligometastásica
La enfermedad oligometastásica puede considerarse como un estado intermedio entre la enfermedad locorregional y la sistémica, señaló el experto. Puede reflejar una biología tumoral distinta y favorable en la que los pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento sistémico -como se ha establecido para la enfermedad verdaderamente metastásica- y locorregional, incluida la cirugía y la radiación (estereotáctica). El ensayo en curso RENAISSANCE, que está evaluando la cirugía para primarias y metástasis en metástasis limitadas como complemento a la terapia sistémica con FLOT, sigue reclutando pacientes. Se está preparando un proyecto que investigará el pembrolizumab y el olaparib tras la quimioterapia/pembrolizumab inicial a corto plazo en función de las mutaciones en la recombinación homóloga (POLESTAR).
Combinación con terapias dirigidas a Her2
El trastuzumab se ha utilizado con éxito como terapia paliativa estándar con quimioterapia durante más de 10 años. En la nueva era de la ICI, las nuevas terapias combinadas de agentes dirigidos contra Her2- y PD-1/PD-L1 persiguen efectos sinérgicos. Un primer análisis de un solo brazo de la combinación de terapia dirigida de trastuzumab, quimioterapia y pembrolizumab en el contexto de primera línea de pacientes con EGC metastásico Her2 positivo mostró una combinación de tratamiento segura. El KEYNOTE-811 evalúa el efecto de la combinación de trastuzumab, quimioterapia con pembrolizumab frente a placebo sobre la SG y la tolerabilidad. El primer análisis provisional mostró una mejora superior de la ORR del 22,7% en trastuzumab+quimioterapia con pembrolizumab en comparación con placebo (ORR del 74,4% frente al 51,9%). La tasa de respuesta completa (RC) y la tasa de control de la enfermedad (TCE) fueron beneficiosas con la adición de pembrolizumab. El aumento de la ORR con la administración de pembrolizumab, trastuzumab y quimioterapia condujo a la aprobación de esta combinación para pacientes en EE.UU. y se espera en Europa el próximo año.
Se están investigando varias terapias nuevas dirigidas a Her2 para las pacientes Her2-positivas que no se benefician del trastuzumab, incluido el prometedor conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Aprobado por la FDA como opción de tratamiento de segunda línea dirigido a Her2 para pacientes con CG irresecable, localmente avanzado o metastásico en 2021, el T-DXd se está estudiando en combinaciones. El tratamiento óptimo de las pacientes refractarias al trastuzumab con pérdida de expresión de Her2 aún debe aclararse en futuros estudios, ya que la pérdida de expresión de Her2 se detectó en el 60,6% de las pacientes con enfermedad refractaria tras el trastuzumab de primera línea, resumió Möhler.
Líneas terapéuticas posteriores para el adenocarcinoma
En el adenocarcinoma de segunda y tercera línea, el ensayo de fase II RAMIRIS ha demostrado que para los pacientes tratados con taxanos, FOLFIRI + ramucirumab puede ser superior a la terapia con paclitaxel + ramucirumab. Esta hipótesis se está investigando ahora en pacientes tratados con taxanos en el ensayo de fase III RAMIRIS, actualmente en curso.
En la terapia de tercera línea, también se logró una supervivencia global superior con la administración de nivolumab. El pembrolizumab muestra un efecto positivo en la duración de la respuesta. Es necesario abordar las cuestiones de la resistencia a la inmunoterapia o el papel del sexo en la respuesta a la ICI. También en la tercera línea, se investiga el sinergismo entre la antiangiogénesis y el bloqueo de los puntos de control. Se ha iniciado un ensayo de fase III con regorafinib y nivolumab que compara esta combinación frente a la quimioterapia estándar.
Congreso: GI-Oncología
Fuente: “Terapia en el estadio metastásico de los carcinomas esofágico y gástrico: ¿Qué hay de nuevo?”, Sesión II. Tumores gastroesofágicos, Prof. Dr. med. Markus Möhler, Medicina Universitaria de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (D).
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(3): 28
