Terapia en transición: Innovación a través de los biológicos

En los casos graves resistentes al tratamiento, se dispone ahora de vedolizumab, un representante biológico de una nueva clase de sustancias, además de la medicación estándar convencional y los anti-TNFα. Varias evaluaciones de diferentes formas de terapia desde un punto de vista clínico y económico sanitario llegaron a resultados apasionantes. El ensayo VARSITY fue la primera comparación directa de biológicos de primera línea.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son dos formas de enfermedad intestinal inflamatoria crónica (EII), conocida como síndrome del intestino irritable (SII). La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero la mayoría de las personas afectadas se encuentran en el grupo de edad de 20 a 40 años. Los síntomas varían según las personas y van desde un dolor abdominal leve a síntomas de cólicos y numerosos ataques de diarrea. En la figura 1 se enumeran los síntomas que más repercuten en la calidad de vida según un estudio exploratorio (encuesta UC-LIFE, n=436).

El curso de la EII es típicamente recidivante, las fases con baja actividad de la enfermedad pueden ir seguidas de recaídas graves. Para controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida, los pacientes suelen necesitar tratamiento de por vida. La etiología de la EII aún no se conoce del todo; se supone que existe una estructura multifactorial y una disposición genética. La inflamación crónica del intestino se debe a una desregulación del sistema inmunitario.

Desde el punto de vista terapéutico, la atención se centra en contener la inflamación para aliviar los síntomas y reducir el número de recaídas. La remisión clínica es el objetivo principal del tratamiento, pero también puede conseguirse la curación de la mucosa (“remisión profunda”) o la curación histológica (“curación intestinal”) [1]. Se ha demostrado que la cicatrización de la mucosa es un factor de pronóstico favorable [2].

La terapia convencional puesta a prueba

El estudio COCOS (“Curso y costes de las terapias convencionales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal”) investigó el tratamiento y los costes de los pacientes no tratados con biológicos [3,7]. La atención se centró en un análisis de la situación asistencial de los pacientes sin tratamiento biológico con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa basado en datos reales, así como en la identificación de los pacientes con signos de actividad de la enfermedad y necesidad de intensificación del tratamiento.

La muestra incluyó datos de pacientes de las cajas de enfermedad obligatorias con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa de gravedad al menos moderada (≥1 prescripción de un corticosteroide sistémico o budesonida oral o un inmunosupresor y ninguna prescripción de biológicos dos años antes o un año después de la fecha índice). El periodo de seguimiento fue de al menos 12 meses. Se demostró que más de un tercio de los pacientes con EII sin biológicos tenían actividad de la enfermedad, dice el PD Dr. med. Bernd Bokemeyer, Minden (D). La actividad de la enfermedad se definió como la presencia de al menos una de las siguientes afecciones durante el periodo de seguimiento: (a) ≥2 prescripciones de corticosteroides sistémicos, (b) ≥2 prescripciones de budesonida oral (sensibilidad para ambos: ≥3); (c) ≥1 cirugía relacionada con el CED; (d) ≥7 días de hospitalización relacionada con la EII [3].

Además, el análisis demostró que una gran proporción de pacientes sólo recibe esteroides y que los pacientes atendidos por especialistas son tratados con mayor frecuencia con inmunosupresores. De los 9471 pacientes con EII no tratados con biológicos, se identificó que más del 44% necesitaban una intensificación del tratamiento a los 12 meses de seguimiento [3]. Los pacientes con necesidad de intensificación de la terapia recibieron esteroides con mayor frecuencia en el curso. Así, entre los pacientes que requirieron una intensificación de la terapia, el 69,9% recibió únicamente corticosteroides durante el seguimiento y sólo el 7,1% recibió un inmunosupresor convencional. Los pacientes tratados con corticosteroides sólo tuvieron menos visitas al especialista en comparación con los pacientes que recibieron un inmunosupresor. Los pacientes con necesidad de intensificación de la terapia tuvieron unos costes más elevados en comparación con los pacientes sin necesidad de intensificación. Otra conclusión del estudio COCOS fue que los gastroenterólogos deberían implicarse más en el cuidado de los pacientes para conseguir una calidad de tratamiento óptima.

Primera comparación directa de biológicos de primera línea

PD La Dra. Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Frankfurt am Main, presentó datos de los estudios VARSITY [4]. VARSITY es la primera comparación directa de vedolizumab y adalimumab en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave. En el ensayo de fase IIIb, doble ciego, controlado activamente y con diseño de doble simulación participaron 330 centros de estudio de 37 países [5]. Los pacientes (n=769) fueron aleatorizados 1:1 para recibir el antagonista de la integrina selectivo del intestino vedolizumab i.v. ^(Entyvio®, Takeda) más placebo s.c. o el antagonista del TNFα adalimumab s.c. más placebo i.v. Otro criterio de inclusión fue la falta de respuesta a la terapia convencional. El 25% había sido pretratado con un antagonista del TNFα.

Los resultados de VARSITY apoyan la terapia con vedolizumab como biológico de primera línea. Además, todos los biológicos aprobados demostraron ser eficaces en comparación con el placebo. En los pacientes sin tratamiento biológico, el infliximab y el vedolizumab obtuvieron los mejores resultados en cuanto a remisión clínica y curación de la mucosa. El vedolizumab mostró la tasa más baja de acontecimientos adversos graves e infecciones. La remisión clínica como criterio de valoración primario se definió como ≤2 puntos en la puntuación Mayo total o ninguna de las subpuntuaciones >1 punto en la semana 52. Un número significativamente mayor de pacientes alcanzó este criterio de valoración en la situación de vedolizumab en comparación con la de adalimumab (31,3% frente a 22,5%) (Fig. 2). También hubo una superioridad significativa en el criterio de valoración secundario (curación de la mucosa, definida como ≤1 punto en la subpuntuación endoscópica de Mayo en la semana 52) con vedolizumab (39,7% frente a 27,7%).

Se confirmó el perfil de eficacia y seguridad del vedolizumab de estudios anteriores. Se observó un acontecimiento adverso en un total del 62,7% de los pacientes, y en el 69,2% en el grupo de adalimumab. La tasa de infección ajustada a la exposición fue del 33,5% con vedolizumab frente al 43,5% con adalimumab.

Las conclusiones del estudio VARSITY confirman los resultados de un metaanálisis sobre la eficacia del vedolizumab en la práctica diaria en pacientes con EII [6]. En la semana 14 de tratamiento, el 32% de los pacientes con colitis ulcerosa y el 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn estaban en remisión, en comparación con el 46% y el 30%, respectivamente, en el mes 12 después del inicio. 30%. Las tasas de remisión sin corticosteroides en pacientes con colitis ulcerosa fueron del 26% en la semana 14 y del 42% al año. En el caso de la enfermedad de Crohn, estas tasas fueron del 25% y del 31%. Se produjo un acontecimiento adverso grave en el 9%. Los autores concluyen que estos datos respaldan el perfil beneficio-riesgo a largo plazo del vedolizumab [6].

El algoritmo de la terapia de un vistazo

El tratamiento de la colitis depende de la gravedad de los síntomas y de los focos inflamatorios del intestino. En la colitis ulcerosa leve, suelen utilizarse inicialmente preparados de ácido 5-aminosalicílico (por ejemplo, mesalazina o sulfasalazina), posiblemente también corticosteroides. El objetivo es reducir la inflamación. Una vez que la inflamación aguda ha remitido, los preparados de 5-ASA suelen prescribirse como terapia de mantenimiento para reducir el riesgo de un nuevo brote. En pacientes con una forma de colitis ulcerosa caracterizada por recaídas frecuentes o en caso de enfermedad muy activa, también pueden prescribirse inmunosupresores como la azatioprina o la 6-mercaptopurina [8]. Si se produce un episodio muy activo y agresivo de colitis ulcerosa, puede ser necesario utilizar corticosteroides intravenosos. Si esto no proporciona alivio, pueden probarse otros inmunosupresores como la ciclosporina. Para una forma grave de colitis ulcerosa, actualmente también se utilizan productos biológicos como el infliximab, el adalimumab, el golimumab y el vedolizumab.

En la enfermedad de Crohn, el tratamiento depende de la gravedad de la afectación intestinal y de la parte del intestino afectada. En presencia de focos inflamatorios activos, suelen utilizarse corticosteroides para aliviar los síntomas agudos. Para la inflamación leve, también pueden prescribirse preparados de ácido 5-aminosalicílico como la mesalazina o la sulfasalazina [8]. El uso de inmunosupresores como la azatioprina, la 6-mercaptopurina o el metotrexato sólo se recomienda en las formas más agresivas de la enfermedad de Crohn. Si no hay respuesta al tratamiento farmacológico convencional, se dispone de productos biológicos como adalimumab, certolizumab, infliximab o vedolizumab.

Vedolizumab para la resistencia al tratamiento

La clase de sustancias de los inhibidores anti-TNFα ha revolucionado la terapia de la EII. La eficacia y seguridad del adalimumab en la colitis ulcerosa activa de moderada a grave quedó demostrada en los estudios ULTRA 1 y 2. En cuanto al golimumab, existen datos positivos a largo plazo para esta indicación procedentes del estudio de extensión PURSUIT [12]. Para la enfermedad de Crohn, de los antagonistas del TNFα, se dispone de adalimumab e infliximab.

Sin embargo, hay pacientes con falta de respuesta, eficacia decreciente o intolerancia a los anticuerpos anti-TNFα. Para éstos, el anticuerpo anti-integrina vedolizumab es una alternativa [9]. Este agente, que obtuvo buenos resultados en el estudio HEAD-to-HEAD VARSITY, está aprobado en Suiza desde 2015 para la colitis ulcerosa activa de moderada a grave y la enfermedad de Crohn en casos de respuesta insuficiente o intolerancia a la terapia convencional o al inhibidor del TNFα [8]. Es selectiva para el intestino y se une a la α4β7-integrina de otras células sanguíneas, impidiendo que desencadenen una respuesta inflamatoria en el tejido intestinal.

Fuente: DGIM Wiesbaden (D)

Literatura:

1. Hirschmann K, Hoffmann JC: Terapia farmacológica 2018; 36: 286-292. www.aerztekammer-bw.de/10aerzte/20fortbildung/20praxis/88arzneimitteltherapie/1809.pdf
2. Walsh A, Palmer R, Travis S: La cicatrización de la mucosa como objetivo de la terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal colónica y métodos para puntuar la actividad de la enfermedad. Gastrointest Endosc Clin J Am 2014; 24: 367-378.
3. Bokemeyer B: Cuidados y escalada terapéutica en la EII con biológicos: ¿Quién? ¿Cuándo? ¿Con qué? ¿Cómo?, presentación de diapositivas PD Dr. med. Bernd Bokemeyer, Minden (D), Simposio de la Industria, DGIM 6 de mayo de 2019, Wiesbaden.
4. Blumenstein I: Cuidados y escalada terapéutica en la EII con biológicos: ¿Quién? ¿Cuándo? ¿Con qué? ¿Cómo?, presentación de diapositivas PD Dra. Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Fráncfort del Meno, DGIM 6 de mayo de 2019, Wiesbaden.
5. Schreiber S, et al: J Crohns Colitis 2019; 13 (Suplemento 1): S612-613 (Resumen OP34)
6. Schreiber S, et al.: Revisión sistemática con metaanálisis: eficacia en el mundo real y seguridad del vedolizumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. J Gastroenterol 2018; 53 (9): 1048-1064.
7. Bokemeyer B: Análisis de datos reales sobre la actividad de la enfermedad en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal sin terapia biológica – estudio COCOS. Z Gastroenterol 2019; 57(09): e204. DOI: 10.1055/s-0039-1695155.
8. IBDnet: Red Suiza de Investigación y Comunicación sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, www.ibdnet.ch
9. Scribano ML: Vedolizumab para la enfermedad inflamatoria intestinal: de los ensayos controlados aleatorizados a las pruebas en la vida real. World J Gastroenterol. 2018; 24(23): 2457-2467.
10. Carpio D: Percepción de la carga de la enfermedad y satisfacción con el tratamiento en pacientes con colitis ulcerosa de consultas externas en España: encuesta UC-LIFE. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28: 1056-1064.
11. Hanauer S, et al: Cambios rápidos en los parámetros de laboratorio y respuesta precoz al adalimumab: un análisis conjunto de pacientes con colitis ulcerosa en dos ensayos clínicos. Revista de Crohn y Colitis, 13(9): 1227-1233.
12. Reinisch W: Beneficio a largo plazo del golimumab para pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa: Resultados de la extensión de mantenimiento PURSUIT. J Crohns Colitis 2018. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy079. [Epub ahead of print].

HAUSARZT PRAXIS 2019; 14(10): 30-32 (publicado el 24.10.19, antes de impresión).