Terapia estratificada para el trastorno bipolar

La estratificación de los pacientes y de las fases del tratamiento es un método importante para tratar a los pacientes con trastorno bipolar de forma rápida y eficaz. Las tasas de respuesta relativamente bajas y las largas fases de ajuste terapéutico indican que el potencial de la estratificación terapéutica es especialmente grande en los trastornos bipolares. Los biomarcadores ayudarán a mejorar significativamente los diagnósticos psiquiátricos en el futuro. A menudo se subestima el potencial del examen psiquiátrico clínico. La historia clínica y el examen clínico proporcionan pistas importantes para elegir el mejor tratamiento.

Un objetivo importante de los diagnósticos médicos es predecir la respuesta a los tratamientos. En el mejor de los casos, el diagnóstico permite adaptar el tratamiento a los procesos específicos de la enfermedad. El diagnóstico psiquiátrico actual, que no se basa en las causas ni en la fisiopatología sino únicamente en síntomas relativamente inespecíficos, sólo explota de forma limitada el potencial de los exámenes clínicos. Las fases a menudo largas de ensayo y error en el ajuste de la terapia y el uso cada vez mayor de tratamientos combinados complejos son probablemente una expresión de este problema. Por ello, la investigación psiquiátrica está haciendo grandes esfuerzos para desarrollar pruebas que permitan identificar los procesos específicos de la enfermedad en los trastornos mentales, de modo que puedan desarrollarse tratamientos específicos y adaptados a ellos. El término “medicina personalizada”, que se utiliza a menudo en este contexto, es bastante engañoso, ya que por razones estadísticas no es posible adaptar las terapias a un solo individuo basándose en pruebas científicas.

Por lo tanto, el desarrollo de mejores métodos de examen clínico y biomarcadores no conducirá a tratamientos específicos para cada persona, sino a una clasificación nueva o mejorada de los trastornos mentales. Además del término “medicina estratificada”, el término “medicina de precisión” capta relativamente bien este desarrollo de la investigación médica.

¿Por qué un tratamiento estratificado para el trastorno bipolar?

Existen varios indicios de que el diagnóstico orientado a los síntomas es especialmente inexacto en los trastornos bipolares. Por ejemplo, las directrices internacionales de tratamiento para enfermedades mentales comunes como la depresión unipolar o la esquizofrenia son mucho más uniformes que las del trastorno bipolar, que son sorprendentemente incoherentes. En particular, existen diferencias significativas entre las directrices de tratamiento nacionales e internacionales para la depresión bipolar publicadas recientemente [1]. Estas diferencias no son sutiles, sino que afectan a decisiones fundamentales, por ejemplo, si se debe tratar la depresión bipolar principalmente con monoterapia o con terapia combinada. Las recomendaciones sobre el uso de litio, lamotrigina y antidepresivos varían ampliamente. Ni siquiera la quetiapina, que tiene una evidencia de eficacia relativamente buena, es recomendada como tratamiento de primera línea por todas las directrices.

Estas discrepancias reflejan las bajas tasas medias de respuesta de las monoterapias antidepresivas y la frecuente necesidad de terapias combinadas, insuficientemente estudiadas científicamente. Además, los métodos disponibles para predecir las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) en el trastorno bipolar son insuficientes.

El potencial infravalorado del examen clínico

La fuerte concentración de la investigación psiquiátrica en la genética y la neurobiología va acompañada de un descuido de los métodos de investigación clínica. La justificada preocupación por la fiabilidad de los diagnósticos psiquiátricos ha provocado déficits de validez clínica: El examen psiquiátrico en los ensayos clínicos ha degenerado cada vez más en el recuento de síntomas. No debe olvidarse que la diferencia esencial entre el trastorno bipolar psicótico grave y la esquizofrenia -si es que existe tal diferencia esencial- no son principalmente los síntomas clínicos, sino el curso de la enfermedad, con el típico declive del rendimiento cognitivo en la esquizofrenia y la ausencia de este “giro” en el trastorno bipolar.

Además, el factor predictivo más potente disponible del éxito del tratamiento en el trastorno bipolar no es un síntoma, ni un gen, ni un biomarcador, sino la historia: el historial de respuesta previa al tratamiento y/o la evidencia de un tratamiento eficaz en los miembros de la familia. Estos factores clínicos cruciales rara vez se tienen en cuenta en los grandes estudios terapéuticos controlados.

En cuanto al potencial infravalorado de la evaluación psiquiátrica clínica, cabe hacer referencia al reciente artículo de revisión de Fava GA, et al. remitido a [2].

Mejora de los criterios diagnósticos en el DSM-5

El DSM-5 prevé los siguientes cambios en los criterios diagnósticos:

• Los trastornos bipolares ya no pertenecen a la categoría “Trastornos del estado de ánimo”, sino que forman su propia categoría “Trastornos bipolares y afines”.
• Los episodios mixtos van a abandonarse en favor de un “Especificador de características mixtas” que puede aplicarse a episodios depresivos, hipomaníacos y maníacos.
• Los episodios maníacos completos ocurridos bajo terapia antidepresiva se consideran suficientes para el diagnóstico de manía.
• El Especificador de angustia ansiosa puede utilizarse para diagnosticar los síntomas de ansiedad que suelen aparecer en el trastorno bipolar.

En términos de terapia estratificada, la introducción de un “especificador de características mixtas” es particularmente importante, ya que los episodios mixtos son especialmente resistentes a la terapia y existen pruebas de que los episodios mixtos responden particularmente bien a los antipsicóticos atípicos asenapina y olanzapina [3].
Los pacientes bipolares con síntomas de ansiedad pronunciados son más propensos a tener un curso crónico, un mayor riesgo de dependencia del alcohol y las drogas y un mayor riesgo de suicidio. Puede ser útil un tratamiento adicional con benzodiacepinas.

Tratamiento agudo de la manía

La forma clásica de estratificar el tratamiento en el trastorno bipolar no es por las características de la persona, sino por la fase clínica. Cuando se producen episodios maníacos, debe optimizarse la medicación antimaníaca y reducirse o suspenderse la medicación antidepresiva.

Los metanálisis [4] muestran una buena eficacia antimaníaca para la risperidona, la olanzapina, el haloperidol, el aripirazol, la quetiapina, el litio y el valproato. La olanzapina, la quetiapina y el litio tienen la ventaja de que tienen un buen efecto profiláctico de las recaídas, lo que significa que se puede evitar un cambio de medicación después de que la manía haya remitido. La risperidona y el aripirazol tienen la ventaja de que se dispone de una inyección de depósito para la profilaxis de las recaídas. La asenapina está autorizada en Suiza como sustancia antimaníaca (en EE.UU. y Australia adicionalmente para la esquizofrenia). En términos de eficacia, es comparable a la olanzapina; en términos de riesgo de desarrollar síndrome metabólico, es superior a la olanzapina. La asenapina también es especialmente adecuada para su uso en situaciones de emergencia, ya que se absorbe por vía oral y tiene un rápido inicio de acción. En la manía agitada, la loxapina administrada con un inhalador muestra un efecto sedante particularmente bueno [5]. Sin embargo, este medicamento aún no ha sido registrado en Suiza. La combinación de un antipsicótico atípico con litio o valproato es probablemente la farmacoterapia antimaníaca más eficaz, aunque debe tenerse en cuenta que la probabilidad de efectos adversos es mayor con los tratamientos combinados que con las monoterapias.

Tratamiento agudo de la depresión bipolar

Los datos sobre el tratamiento de la depresión bipolar son relativamente inconsistentes, lo que indica que se necesita más investigación en este campo.
En EE.UU., la quetiapina, el tratamiento combinado con olanzapina/fluoxetina y la lurasidona están aprobados para el tratamiento de la depresión bipolar. La Sociedad Suiza de Trastornos Bipolares recomienda [6] la quetiapina o la quetiapina XR (dosis: 300-600 mg) [7] y el litio como terapia de primera línea en el tratamiento de los episodios depresivos del trastorno bipolar I. El antipsicótico atípico lurasidona, autorizado en Suiza para la esquizofrenia (en EE.UU. para la esquizofrenia y la depresión bipolar), mostró una eficacia excelente en la depresión bipolar I en varios estudios como monoterapia o en combinación con un estabilizador del estado de ánimo [8,9]. Si la monoterapia no es suficientemente eficaz, la mayoría de las directrices de tratamiento recomiendan combinarla con un antidepresivo. La lamotrigina probablemente sólo sea eficaz en los episodios depresivos graves.

Terapia de mantenimiento y profilaxis de las recaídas

La medicación a largo plazo es un componente esencial de la terapia de mantenimiento y de la profilaxis de las recaídas, cuyo objetivo es conseguir un estado de ánimo equilibrado. El litio, que previene los episodios maníacos y depresivos y tiene un efecto antisuicida, tiene las mejores pruebas de eficacia. El efecto del litio es especialmente pronunciado en los cursos típicos con episodios maníacos y depresivos claramente distinguibles. El valproato se considera un tratamiento alternativo de primera línea, especialmente para los cursos atípicos, aunque debe tenerse en cuenta la teratogenicidad potencial del valproato.

La gran importancia de la terapia de mantenimiento y la profilaxis de las recaídas en los trastornos bipolares se debe a que la eficacia de la profilaxis farmacológica es significativamente mayor que la de la terapia aguda farmacológica. Esta diferencia es coherente con la observación clínica de que en la recaída aguda tras la interrupción de la profilaxis con litio, el efecto del litio es relativamente pequeño. Este no es un problema específico del litio y ocurre con todos los fármacos profilácticos. Por lo tanto, la indicación de interrumpir la medicación profiláctica debe hacerse con cautela y con el mayor cuidado.

El concepto de polaridad predominante

El grupo de investigación dirigido por Eduardo Vieta en Barcelona ha investigado y refinado el concepto de polaridad predominante en varios estudios [10].
Se basa en la observación clínica naturalista y afirma que, con respecto a la estabilización a largo plazo de los trastornos bipolares, existen tres grupos
da:

1. Los pacientes bipolares que sufrían predominantemente episodios y síntomas depresivos se beneficiaron más por término medio de la lamotrigina y/o la quetiapina.
2. Los pacientes que sufrían predominantemente episodios y síntomas hipomaníacos y maníacos se estabilizaban mejor con olanzapina, risperidona, clozapina, litio y/o ácido valproico.
3. En los pacientes con trastornos bipolares II, los antidepresivos desempeñaron un papel importante en la estabilidad a largo plazo.

Aunque estos hallazgos no son resultados de ensayos controlados, tienen relevancia clínica práctica.

Riesgo de suicidio

El aumento del riesgo de suicidio es una característica clínica importante para estratificar el tratamiento de los pacientes bipolares. Los actos suicidas se producen predominantemente en episodios depresivos o mixtos. El éxito del tratamiento reduce indirectamente el riesgo de suicidio.

Además, el litio tiene un fuerte efecto antisuicida directo, reduciendo la probabilidad de suicidio en los trastornos afectivos en un 80% [11]. Este efecto existe independientemente del efecto estabilizador del estado de ánimo y se debe probablemente a la inhibición de los impulsos agresivos. El litio reduce no sólo la frecuencia sino también la letalidad de los intentos de suicidio.

Estadio de la enfermedad

Presumiblemente, el estadio de la enfermedad desempeña un papel mucho más importante en la elección del tratamiento de lo que se suponía hasta ahora. En los trastornos afectivos, los factores de riesgo pueden cambiar drásticamente durante el curso de la enfermedad. Aunque los factores de estrés psicosocial se encuentran entre los factores de riesgo más importantes en las fases iniciales, su importancia disminuye a medida que la enfermedad avanza y los factores neurobiológicos “endógenos” adquieren cada vez más importancia. Éste es un argumento importante para detectar precozmente el trastorno bipolar con el objetivo de lograr una remisión completa mediante un tratamiento eficaz.

Se ha investigado la importancia del estadio de la enfermedad, especialmente para las terapias psicosociales. La psicoeducación y las psicoterapias clásicas son especialmente eficaces en las primeras fases. Para los pacientes con cursos largos y crónicos, las psicoterapias que mejoran específicamente las capacidades cognitivas parecen ser una opción importante [12].
Implicar a los familiares es una medida terapéutica extremadamente eficaz en todas las fases de la enfermedad.

Biomarcador

Hasta ahora, las pruebas biológicas no han conseguido mejorar la práctica clínica. Sin embargo, hay una serie de hallazgos prometedores. Los pacientes con hiperintensidades de la sustancia blanca y otros cambios neurotróficos parecen responder especialmente bien al litio. Una actividad elevada en el córtex prefrontal ventromedial predijo una buena respuesta a los antidepresivos y a la estimulación cerebral profunda en estudios piloto. En general, una actividad cerebral reducida puede indicar hipotiroidismo clínico o subclínico y predecir una buena respuesta al aumento de la hormona tiroidea. También existen pruebas preliminares de que los polimorfismos de ciertos genes están asociados a los efectos de las drogas psicotrópicas: Gen XBP1 -> ácido valpróico; gen BDNF -> Ltihium; 5-HTTLPR -> automedicación ISRS.

Prof. Dr. med. Gregor Hasler
 

Literatura:

1. Samalin L, et al: Diferencias metodológicas entre las directrices de tratamiento farmacológico del trastorno bipolar: ¿qué hacer por los clínicos? Compr Psychiatry 2013; 54: 309-320.
2. Fava GA, et al: El eslabón perdido entre los estados clínicos y los biomarcadores en los trastornos mentales. Psychother Psychosom 2014; 83: 136-141.
3. Ouanes S, Chennoufi L, Cheour M: Una actualización sobre el tratamiento de los estados bipolares mixtos: ¿qué hay de nuevo en 2013? J Affect Disord 2014; 158: 53-55.
4. Cipriani A, et al: Eficacia comparativa y aceptabilidad de los fármacos antimaníacos en la manía aguda: un metaanálisis de tratamientos múltiples. Lancet 2011; 378: 1306-1315.
5. Keating GM: Polvo para inhalación de loxapina: revisión de su uso en el tratamiento agudo de la agitación en pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia. CNS Drugs 2013; 27: 479-489.
6. Hasler G, et al: Recomendaciones de tratamiento para el trastorno bipolar. Schweiz Med Forum 2011; 11: 308-313.
7. Calabrese JR, et al: Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de quetiapina en el tratamiento de la depresión bipolar I o II. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351-1360.
8. Loebel A, et al: Monoterapia con lurasidona en el tratamiento de la depresión bipolar I: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Am J Psychiatry 2014; 171: 160-168.
9. Loebel A, et al: Lurasidona como terapia coadyuvante con litio o valproato para el tratamiento de la depresión bipolar I: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Am J Psychiatry 2014; 171: 169-177.
10. Nivoli AM, et al: Estrategias de tratamiento según las características clínicas en un estudio de cohortes naturalista de pacientes bipolares: un análisis de componentes principales de las opciones de tratamiento farmacológico y biofísico de toda la vida. Eur Neuropsicofarmacol 2013; 23: 263-275.
11. Baldessarini RJ, et al: Disminución del riesgo de suicidios e intentos durante el tratamiento a largo plazo con litio: una revisión metaanalítica. Trastorno bipolar 2006; 8: 625-639.
12. Torrent C, et al: Eficacia de la remediación funcional en el trastorno bipolar: un estudio controlado aleatorizado multicéntrico. Am J Psychiatry 2013; 170: 852-859.

InFo Neurología y Psiquiatría 2014; 12(5): 8-11