Terapia, obstáculos y nuevas perspectivas

Alrededor del 12% de la población padece migraña. Las enfermedades neurológicas son el segundo motivo de discapacidad más frecuente en todo el mundo y el más común entre los menores de 50 años. Una buena profilaxis reduce el riesgo de progresión de la enfermedad y puede conducir a su remisión. Los anticuerpos (receptores) CGRP y la neuromodulación con Cefaly son dos pilares importantes para ello.

La migraña es un trastorno neurológico que afecta a cerca del 12% de la población [1]. Ocurre unas tres veces más a menudo en mujeres que en hombres. La migraña es la segunda razón más común, después del dolor lumbar, para vivir con discapacidad en todo el mundo y la razón más común para las personas menores de 50 años [2]. Las personas con migraña crónica pierden alrededor del 14% de su productividad anual, y el 20% de ellas afirman que son incapaces de realizar las tareas que requiere su puesto de trabajo [3]. Cada año, esto se traduce en costes considerables tanto para los afectados como para los empresarios y el sistema sanitario.

La esencia de la enfermedad es que los pacientes afectados tienen una predisposición de por vida a sufrir ataques de migraña. El patomecanismo del ataque no se comprende del todo. El hallazgo más importante de los últimos años es que la propia crisis de cefalea se asocia muy probablemente a una disfunción de las estructuras diencefálicas y mesencefálicas, a saber, el hipotálamo y el gris periacueductal [4]. Inmediatamente antes de los ataques, la disfunción de estas áreas provoca una alteración en el procesamiento de la entrada sensorial, especialmente la entrada sensorial del nervio trigémino, responsable del dolor, pero también de otras áreas como los sistemas gastrointestinal (náuseas, vómitos) o visual/auditivo (fotofobia/fonofobia) [5]. Además de este mecanismo central, el neuropéptido péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), ha demostrado recientemente ser muy relevante. Éste aumenta en la sangre de la vena yugular durante los ataques de migraña y vuelve a descender tras una terapia exitosa con sumatriptán [6,7]. Además, las infusiones de CGRP pueden desencadenar ataques de cefalea en pacientes con migraña, y el bloqueo de los receptores de CGRP puede detener los ataques de migraña [8,9]. El desarrollo de anticuerpos contra el sistema CGRP ha revolucionado la terapia de la migraña en la última década, y los bloqueantes orales de los receptores CGRP seguirán ganando importancia en Suiza en los próximos años.

El objetivo de este artículo es ofrecer una visión general de los métodos actuales y novedosos de terapia de la migraña, haciendo hincapié en los retos que plantea su uso en la vida cotidiana.

Terapia

La terapia de la migraña consta de dos pilares principales: la terapia aguda que se toma según sea necesario con el objetivo de aliviar el dolor migrañoso y la terapia básica que se toma regularmente con el objetivo de reducir la frecuencia y también la intensidad o duración de los ataques de migraña.

Terapia aguda: Para los ataques leves, los AINE siguen siendo suficientes, mientras que para los ataques de migraña de moderados a graves o en ausencia de respuesta, se utilizan los triptanes, que son medicamentos específicos para la migraña. Los triptanes se diferencian entre sí por su potencia, duración de acción y modo de aplicación. Por ejemplo, el sumatriptán subcutáneo y nasal, el zolmitriptán nasal y el eletriptán o rizatriptán son muy eficaces y tienen un rápido inicio de acción. Para los ataques de larga duración, los preparados con una vida media larga, como el naratriptán, el frovatriptán o la combinación de un triptán con el AINE de acción prolongada naproxeno, son una opción. Almogran, naratriptán y frovatriptán son preparados con un perfil de efectos secundarios favorable.

Los efectos secundarios, algunos de ellos relacionados con los vasoconstrictores, son los siguientes: aumento temporal de la tensión arterial, raramente alteraciones circulatorias, cambios en el ECG, arritmia cardiaca, parestesia de las extremidades, sensación de frío hasta el síndrome de Raynaud, muy poco frecuente en la práctica clínica, mareos, somnolencia o fatiga y rubor.

Es importante evitar el dolor de cabeza por uso excesivo de medicación. Según la clasificación ICHD-3, se da en pacientes con cefalea crónica, es decir, más de 15 días de cefalea con uso de medicación en >10 días/mes para los triptanes o >15 días/mes para los analgésicos.

Terapia básica: La terapia básica consiste en medidas medicinales y no medicinales. Es importante señalar que una terapia básica óptima puede reducir significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad (del 6,8% al 1,9%) [10].

Medidas no medicinales

Se trata de un estilo de vida saludable con horarios regulares para dormir y comer, una dieta equilibrada y ejercicio regular (al menos 3x30min a la semana). Nuevos estudios muestran incluso que el entrenamiento de fuerza es ligeramente más eficaz que los deportes de resistencia [11]. Las técnicas de relajación como la relajación muscular progresiva de Jakobson también son importantes y pueden lograr una reducción de los días de migraña de más del 40% [12]. La instrucción es sencilla y puede ser enseñada por fisioterapeutas o aprendida de forma autodidacta (por ejemplo, a través de InselApp o en Youtube). Otras medidas no medicinales incluyen la biorretroalimentación, la terapia psicológica del dolor y, si es necesario, la terapia cognitivo-conductual.

Medidas medicinales

El uso de medicación profiláctica se decide de forma individual en función del nivel de sufrimiento y la actitud del paciente. Más de cuatro crisis de migraña al mes, crisis prolongadas, respuesta insuficiente a la terapia aguda, uso excesivo de la medicación, absentismo laboral frecuente relacionado con la migraña y un infarto previo asociado a la migraña son indicaciones típicas para el inicio de una terapia farmacológica básica. (Fig. 1). Es importante que la elección de la terapia tenga en cuenta las comorbilidades del paciente para evitar efectos secundarios indeseables. En caso de deseo de tener hijos, los betabloqueantes y la amitriptilina suelen ser posibles en consulta con el ginecólogo. Con las demás sustancias, como el topiramato o la flunarizina, debe señalarse siempre la importancia de la anticoncepción a las mujeres en edad fértil.

El efecto profiláctico de los betabloqueantes propranolol y metoprolol, el antagonista del calcio flunarizina, los anticonvulsivos ácido valproico y topiramato y el antidepresivo amitriptilina está mejor documentado en estudios controlados. El antihipertensivo Candesartán y el IRSN Venlafaxina también son buenas alternativas. La dosificación lenta y la información sobre los efectos secundarios son importantes.

La terapia básica debe tomarse durante tres meses y evaluar su eficacia utilizando el calendario de cefaleas. Si resulta eficaz durante al menos seis meses, puede intentarse una reducción prudente. La onabotulinumtoxina tipo A no está aprobada en Suiza para el tratamiento de la migraña, pero puede solicitarse en casos individuales mediante una aprobación de costes. Demostró ser más eficaz que el placebo en la profilaxis de la migraña crónica en los ensayos de fase III PREEMPT 1 y 2 (reducción media de los días de cefalea mensuales de 8,4 con onabotulinumtoxina tipo A frente a 6,6 con placebo; p<0,001) [14]. Según el esquema PREEMPT, el paciente recibe 31 inyecciones en siete zonas musculares específicas de la cabeza y el cuello con una dosis mínima de 155 unidades. El intervalo entre tratamientos es de tres meses.

Obstáculos

Un problema común para los pacientes de migraña es el “largo viaje” del paciente hasta el diagnóstico o el tratamiento. Muchos pacientes prueban primero medicamentos de sus conocidos o preparados que encuentran en Internet o que les da su farmacéutico. Si en el curso del tratamiento aumenta el sufrimiento, se consulta al médico de familia. Pueden pasar meses o años hasta que el paciente sea remitido a un neurólogo o a un neurólogo especializado en cefaleas. Este largo camino de sufrimiento también suele ir asociado al miedo, la desesperanza, la frustración y el escepticismo hacia la medicación.

Otro problema es la baja proporción de pacientes que reciben terapia básica. A pesar de los consejos médicos, sólo el 26% de los pacientes con derecho a terapia básica la recibieron en un estudio. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con migraña crónica nunca han recibido una terapia básica [15]. Otro factor que complica la situación es la baja adherencia. Alrededor del 80% de los pacientes con migraña crónica interrumpen la terapia en el primer año [16]. Cifras similares se encuentran en los pacientes con migraña episódica [17]. Las razones principales no están claras, pero la falta de esperanza de que el fármaco funcione, la preocupación por los efectos secundarios, el coste y un cierto escepticismo entre los jóvenes sobre la medicación oral tomada a diario son sin duda relevantes.

Opciones y hallazgos recientes

Es importante que las personas de contacto principal con los pacientes (farmacéuticos, médicos de cabecera) identifiquen los casos más complejos en una fase temprana. Los pacientes más gravemente afectados presentan ataques frecuentes de migraña o incluso un dolor de cabeza continuo; necesitan analgésicos con regularidad y, por tanto, tienen un mayor riesgo de cronicidad o responden sólo temporalmente, si es que responden, a los analgésicos convencionales o a la terapéutica básica.

Terapia con anticuerpos: Un gran avance en el tratamiento de la migraña es el uso de anticuerpos monoclonales, aprobados en Suiza desde hace unos años. Estos medicamentos están sujetos a una limitatio. Pueden utilizarse en pacientes con migraña refractaria de alta frecuencia episódica (≥8 días/mes de migraña) o migraña crónica. La terapia refractaria se define en este contexto como un tratamiento previo con al menos dos de los siguientes fármacos que no tuvo éxito o se interrumpió debido a los efectos secundarios: Betabloqueantes (metoprolol o propranolol), amitriptilina, medicación anticonvulsiva (principalmente topiramato, pero también valproato) y antagonistas del calcio (principalmente flunarizina). Alternativamente, las contraindicaciones deben estar presentes para los cuatro grupos. Las ventajas de estas sustancias son el rápido inicio de acción, la buena eficacia y tolerabilidad, y la facilidad de uso (1× al mes, para algunos 1× cada tres meses). Se espera que esto redunde en una mejor adherencia en comparación con las terapias orales. Los principales efectos secundarios son el estreñimiento y la reacción local alrededor del lugar de la inyección. Las desventajas de la terapia son, sin duda, los costes bastante elevados, las complejas limitaciones descritas anteriormente y, por supuesto, el tiempo relativamente corto que los preparados están disponibles con la correspondiente poca experiencia. Por ejemplo, fuera de los ensayos de fase III, en los últimos años se ha descubierto que los anticuerpos contra el CGRP probablemente pueden empeorar el síndrome de Raynaud, a veces de forma significativa, y que puede ser necesaria una vigilancia más estrecha en algunos pacientes con hipertensión arterial o cardiopatía.

En concreto, estos fármacos son anticuerpos contra el receptor CGRP (erenumab) o contra el propio ligando CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab). Erenumab, fremanezumab y galcanezumab se administran por vía subcutánea, eptinezumab por vía intravenosa.

Dado que el eptinezumab se administra por vía intravenosa, actúa con especial rapidez. Por ejemplo, cuando la profilaxis se inicia en el transcurso de un ataque, el 46,6% de los pacientes no siente dolor en cuatro horas, frente al 26,4% del grupo placebo [18]. Cabe destacar que el eptinezumab no está aprobado para el tratamiento agudo de la migraña. Un factor limitante puede ser la visita al hospital necesaria para la infusión. El fremanezumab junto con el eptinezumab ofrecen la ventaja del uso único durante tres meses, a diferencia del erenumab y el galcanezumab que se inyectan 1× mes. El galcanezumab debe cargarse con dos dosis en la primera aplicación. Erenumab ofrece la ventaja de un posible aumento de la dosis (de 70 mg a 140 mg).

Neuromodulación: En los enfoques neuromoduladores, los procedimientos de estimulación eléctrica y/o magnética actúan directamente sobre las células nerviosas del cerebro o los nervios periféricos con el objetivo de aumentar el umbral del dolor y reducir así la frecuencia y la intensidad de la sensación dolorosa. La ventaja de la neuromodulación, especialmente de los métodos no invasivos, es la ausencia de efectos secundarios sistémicos y la mejor tolerancia que puede suponer en comparación con la medicación oral. Además, estos procedimientos pueden utilizarse a diario como terapia aguda sin riesgo de cefalea por uso excesivo.

Se distingue entre procedimientos invasivos, en los que se implanta un estimulador con electrodos, y procedimientos no invasivos, en los que el paciente introduce los dispositivos en la piel. Entre los procedimientos no invasivos, este artículo se centra en la estimulación transdérmica del nervio vago y el nervio supraorbitario. Los procedimientos invasivos como la estimulación nerviosa occipital deben reservarse para los casos resistentes a la terapia y sólo deben utilizarse tras una evaluación interdisciplinar de neurólogos con neurocirujanos y colegas en psicosomática.

Estimulación transcutánea del nervio supraorbitario ^(Cefaly®)

Tras fijar un electrodo autoadhesivo en la frente, Cefaly se conecta magnéticamente al electrodo. A continuación, se envían microimpulsos precisos a través del electrodo a las ramas supraorbitaria y supratroclear del nervio oftálmico para aliviar el dolor de cabeza durante un ataque de migraña (tratamiento agudo) o para prevenir futuros ataques de migraña (tratamiento preventivo).

El aparato ofrece dos programas diferentes: Un programa para la terapia básica, que se utiliza a diario durante unos 20 minutos (estimulación de baja frecuencia) y un segundo programa para la terapia aguda durante 60 minutos (estimulación de alta frecuencia). Numerosos estudios avalan el efecto de Cefaly sobre la migraña. Por ejemplo, un estudio doble ciego controlado por simulacro mostró una reducción del 19% de los ataques de migraña en el grupo de verum, frente a una reducción del 3% en el grupo placebo [19]. En un estudio piloto abierto estadounidense, se produjo una reducción media del 57,1% en la intensidad del dolor tras utilizar el dispositivo durante una hora [20].

En Suiza, los pacientes compran inicialmente el dispositivo directamente al fabricante. Si el paciente no se beneficia de ella, puede devolverla y recibir un reembolso parcial. Si es eficaz, es posible su reembolso parcial como unidad TENS por prescripción facultativa.

Estimulación transcutánea del nervio vago ^(GammaCore®)

La estimulación del nervio vago se utiliza desde hace tiempo como terapia de apoyo en epilepsias y depresiones difíciles de tratar. Ya se ha demostrado que en el dolor crónico, el nervio vago suele estar menos activo y, por tanto, se altera el equilibrio entre el sistema nervioso simpático y parasimpático. Si se puede estimular el sistema nervioso parasimpático, los pacientes sienten menos dolor.

Algunos estudios mostraron un efecto en la cefalea en racimos [21]. Además, se ha demostrado que la estimulación del nervio vago inhibe la depresión de propagación cortical, que puede subyacer al aura de la migraña [22]. Los estudios abiertos sugieren un efecto también para el tratamiento de los ataques agudos de migraña [23,24]. Sin embargo, dos grandes estudios doble ciego controlados con placebo sólo mostraron una pequeña reducción no significativa de los días de migraña en comparación con la estimulación Sham [25,26].

La estimulación del nervio vago con ^gammaCore® suele realizarse 2 veces al día (recomendado: mañana y noche con 2-3 estimulaciones cada una). Estos duran 90 segundos cada uno. El dispositivo puede utilizarse durante un máximo de 31 días naturales desde la primera activación y permite hasta 300 estimulaciones. Así, más allá de la profilaxis regular (aprox. 186 estimulaciones), hay capacidad suficiente para estimulaciones (terapéuticas agudas) de reserva.

Por el momento, el dispositivo no está disponible en Suiza, y la situación actual del estudio no es convincente hasta el momento. Sin embargo, para casos individuales, puede pedirse como prueba de curación individual desde el Reino Unido, por ejemplo. Las contraindicaciones para el dispositivo Cefaly y el Gamma-Core son los dispositivos electrónicos implantados, como los marcapasos.

Prevención en la vida cotidiana

Los anticuerpos monoclonales contra el CGRP pueden ayudar a abordar las necesidades no cubiertas en la prevención de la migraña en la vida cotidiana. Los resultados de la práctica diaria (datos de pruebas del mundo real) muestran un perfil de eficacia y seguridad comparable al de los estudios de registro aleatorizados. Merece la pena mencionar los datos del estudio Garlit [27]. Se trata de un estudio de cohortes observacional prospectivo multicéntrico de Italia con 163 participantes con migraña episódica de alta frecuencia (HFEM, 8-14 días de migraña al mes) y migraña crónica (CM). Los pacientes recibieron una dosis de carga de galcanezumab de 240 mg s/c seguida de 120 mg s/c mensuales.

Después de seis meses, los días de migraña mensuales disminuyeron en ocho días en los pacientes con HFEM y los días de cefalea migrañosa disminuyeron en 13 días en los pacientes con CM. Además, se produjo una rápida reducción de los días de migraña ya en el primer mes de tratamiento en más del 60% de los pacientes, que se prolongó durante los seis meses. El 76,5% de los pacientes con HFEM y el 63,5% de los pacientes con CM alcanzaron una tasa de respuesta del 50% durante tres meses consecutivos. Además, existe un perfil de tolerabilidad favorable, con un 10,3% de acontecimientos adversos a lo largo de seis meses, siendo los más frecuentes el estreñimiento y las reacciones en el lugar de la inyección. No se notificaron acontecimientos adversos graves.

En un estudio real de 26 pacientes con migraña crónica con y sin cefalea por abuso de medicación que habían fracasado en al menos tres terapias preventivas, el 62% de los pacientes mostraron un cambio de migraña crónica a episódica en el primer año de tratamiento [28]. En cambio, la probabilidad de remisión espontánea es sólo del 26,1% en dos años. Los datos anteriores se refieren al galcanezumab, pero la experiencia de la práctica clínica muestra resultados comparables para todos los preparados de anticuerpos.

Resumen

Actualmente existe un gran número de terapias eficaces para el tratamiento de la migraña. Se distingue entre terapia aguda y terapia básica, así como entre procedimientos farmacológicos y no farmacológicos. Una buena profilaxis reduce el riesgo de progresión de la enfermedad y puede conducir a su remisión. Desgraciadamente, sólo una pequeña proporción de pacientes migrañosos recibe una terapia básica, a pesar de que estaría indicada. Y los pacientes que reciben profilaxis suelen mostrar una baja adherencia a la medicación. Mejorar este aspecto es una tarea conjunta de todos los grupos profesionales implicados en la atención a los pacientes con migraña. Aunque sólo llevan unos años aprobados en Suiza, los anticuerpos contra el (receptor del) CGRP representan ya un pilar importante de la terapia de la migraña. Un complemento prometedor a la profilaxis habitual sin fármacos es la neuromodulación con ^Cefaly®.

Mensajes para llevarse a casa

• La migraña es una de las causas más comunes de discapacidad en personas menores de 50 años.
• Una buena profilaxis reduce el riesgo de progresión de la enfermedad y puede conducir a su remisión.
• Los anticuerpos (receptores) CGRP y la neuromodulación con Cefaly son dos pilares importantes de la terapia de la migraña.

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