Terapia personalizada gracias a sistemas de bucle cerrado y fenotipado

La terapia personalizada también es cada vez más habitual en el tratamiento de la diabetes. Fenotipado y sistemas de bucle cerrado son dos palabras de moda que constituyen una base importante para una terapia eficaz.

El Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, del Instituto para la Investigación de la Diabetes y las Enfermedades Metabólicas del Helmholtz Zentrum München de la Universidad de Tubinga, habló sobre los subfenotipos de la diabetes tipo 2 como base futura para las decisiones terapéuticas [1]. La restricción a la clasificación de la OMS en diabetes tipo 1, tipo 2, tipo 3 (defectos genéticos, enfermedad del páncreas exocrino, endocrinopatías, fármacos) y diabetes gestacional no hace justicia al enfoque de la medicina personalizada y está en proceso de cambio, afirmó el ponente [1].

Cociente de glucosa del péptido C como marcador diagnóstico diferencial

En cuanto a la distinción entre la diabetes de tipo 1 insulinodependiente y la de tipo 2 no insulinodependiente, el profesor Fritsche señala que a veces puede resultar difícil, “pero extremadamente importante en el mundo actual, ya que cada vez damos más inhibidores de SGLT-2, que están asociados al riesgo de cetoacidosis”. El ponente ilustra que la edad puede ser un criterio engañoso con datos publicados en la revista The Lancet en 2018 [2], que muestran que existe un aumento acumulativo de la diabetes tipo 1 a lo largo de seis décadas de vida. El 42% de los nuevos casos de diabetes de tipo 1 no se manifiestan hasta después de los 30 años, y en casos aislados también se da a partir de los 75 años, dijo el ponente. El hecho de que la incidencia de la diabetes de tipo 2 sea muy elevada a partir de cierta edad puede dar lugar a un sesgo que haga que estos casos individuales se pasen por alto o se ignoren. diagnosticado erróneamente. El cociente de glucosa del péptido C se considera un marcador diagnóstico fiable. “Es una medida sencilla para conseguir la seguridad de la terapia”, explica el ponente. Si el cociente de glucosa del péptido C es <2, se trata de diabetes de tipo 1 y suele estar indicada la terapia con insulina (advertencia: suspender la insulina); si el valor es <1, siempre está indicada. Por otro lado, los anticuerpos GAD no son adecuados como marcadores diagnósticos debido a su falta de sensibilidad y especificidad.

Subfenotipado de la diabetes del adulto

En 2018, Ahlqvist y sus colegas publicaron los resultados de una tipificación de conglomerados basada en datos [3], que dio como resultado los cinco conglomerados siguientes (Fig. 1): Grupo 1=SAID (“Diabetes Autoinmune Severa”): 4-6%; Grupo 2=SIDD (“Diabetes Insulinodependiente Severa”): 17,5%; Grupo 3=SIRT (“Diabetes resistente a la insulina grave”): 15,3%; Grupo 4=MOD (“Diabetes Obesa Leve”): 21,6%; Grupo 5=MARD (“Diabetes leve relacionada con la edad”): 39,1%. Se pudieron demostrar las relaciones correlativas entre los grupos individuales y los parámetros relevantes para la diabetes, con implicaciones para el pronóstico y la terapia. El grupo 1 y el grupo 2 tienen los valores más altos de _HbA1c y la peor secreción de insulina, el grupo 3 es el más resistente a la insulina. El fenotipo resistente a la insulina (grupo 3) tiene la mayor tasa de desarrollo de insuficiencia renal crónica. En cuanto a la terapia, el grupo 2 es el que más tarda en alcanzar el objetivo de _HbA1c con la terapia oral máxima, lo que significa que estos pacientes probablemente no estén bien tratados con la terapia oral triple, sino que siguen necesitando insulina. Los datos del estudio ADOPT publicados en 2019 [4] reprodujeron esta agrupación y mostraron que los distintos grupos muestran respuestas diferentes a la medicación (metformina, sulfonilureas, glitazonas). El grupo 2 responde muy bien a las glitazonas, mientras que las sulfonilureas funcionan mejor en el grupo 5. A la vista de estos hallazgos, se impone un replanteamiento para que el fármaco antidiabético adecuado se determine en función de criterios fisiopatológicos, aunque estos nuevos datos aún no se han incorporado a las directrices actuales de la EASD/ADA, señaló el ponente. 

“Tiempo en rango”: nuevo objetivo en la terapia de la diabetes

El Dr. med. Jens Kröger, del Centro DDG de Diabetología de Hamburgo, presentó los hallazgos actuales sobre los sistemas de monitorización continua de la glucosa (MCG) y el “tiempo en rango” (TIR) [5,12]. Con la creciente prevalencia de los sistemas de monitorización continua de la glucosa (CGM y “Flash Glucose Monitoring”), el tiempo en rango objetivo (TIR) puede registrarse fácilmente. Además de la _HbA1c, la TIR es una importante información adicional relevante para el paciente para describir la estabilidad del control actual de la glucosa como base para las decisiones terapéuticas que no se reflejan en la _HbA1c o lo hacen de forma insuficiente (Fig. 2). Por ejemplo, no es posible hacer afirmaciones sobre la estabilidad o la variabilidad de la glucosa y la hiper o hipoglucemia relevantes basándose en el _{valor de} HbA1c. Además, también existe un problema de sesgo debido a influencias independientes de la glucosa (hemoglobinopatías, anemia, insuficiencia renal, cirrosis hepática, diferencias étnicas en las tasas de glicosilación, variación interindividual en la supervivencia de los glóbulos rojos, etc.) y no se reflejan los cambios rápidos en el control diario de la glucemia.

Los sistemas de MCG en tiempo real (rt) representan un hito para los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 en lo que respecta a la gestión de la terapia intensificada con insulina y bomba de insulina. Los sistemas de exploración intermitente (Isc)-CGM (dispositivo “Freestyle libre”) [5] son útiles en el uso temporal con respecto a la intervención en el estilo de vida y la optimización de fármacos en el campo de la prevención y la medicación antidiabética oral en la diabetes de tipo 2. El uso de sistemas de MCG permitió un mejor control de los _{niveles de glucosa/valores} de _HbA1c, una reducción de la hipoglucemia y una limitación de la variabilidad de la glucosa [5]. Se demostró una reducción significativa del tiempo de hipoglucemia en el estudio IMPACT para la diabetes de tipo 1 y en el estudio REPLACE para la diabetes de tipo 2 [6,7]. Los programas de educación estructurada (SPECTRUM, flash) son la base del éxito de la terapia de la diabetes con sistemas de monitorización continua de la glucosa [5,8].

Sistemas híbridos de bucle cerrado

El Dr. med. Elmar Jaeckel, de la Facultad de Medicina de Hannover, ofreció una visión actual sobre la rtCGM en sistemas de bucle cerrado [9]. Un sistema de monitorización continua de la glucosa (MCG) incluye tres componentes: el sensor portátil, el transmisor y el receptor [10]. Los dispositivos híbridos de circuito cerrado son un avance basado en esto: el sistema híbrido de circuito cerrado MiniMed 670G de Medtronic mide automáticamente los niveles de glucosa en el líquido adiposo subcutáneo y ajusta la administración de insulina para adaptarla a los niveles de glucosa [11]. En EE.UU., este sistema está aprobado desde 2016 para personas a partir de 14 años con diabetes de tipo 1. “Híbrido” significa que aún no todo funciona automáticamente, por ejemplo, el paciente aún tiene que introducir la ingesta de carbohidratos en las comidas. Además, se requiere una determinación de glucosa en sangre para la calibración periódica y el cambio del sensor y del equipo de infusión. El sistema mide la concentración de glucosa a intervalos de 5 minutos y administra automáticamente una dosis de insulina ajustada al valor o interrumpe el suministro de insulina. El sistema consta de un sensor que mide la concentración de glucosa, una bomba de insulina y un equipo de infusión que conecta la bomba al cuerpo. No es necesario un teléfono inteligente o un dispositivo CGM independiente.

Además de mejorar la calidad de vida al no tener que controlar manualmente la glucosa en sangre y administrar insulina todo el tiempo, una evaluación científica de los sistemas híbridos de circuito cerrado también mostró efectos glucémicos positivos [11]Una reducción de la _HbA1c del 7,7% al 7,1% (adolescentes) y del 7,3% al 6,8% (adultos) y un aumento de la TIR del 60,4% al 67,2% (adolescentes) y del 68,8% al 73,8% (adultos).

Los datos reales a largo plazo están pendientes en esta fase, ya que se trata de productos tecnológicos relativamente nuevos. Hasta el momento, éstos no han alcanzado el control metabólico de un sustituto biológico de las células beta [9]. Tampoco existe una claridad concluyente sobre la cuestión de qué paciente es el adecuado para cada aplicación.

Fuente: DGIM 2019, Wiesbaden (D)

Literatura:

1. DGIM: Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Clínica Médica IV, Hospital Universitario de Tubinga, presentación de diapositivas: Lo más destacado de la Diabetología: Subfenotipos de la diabetes tipo 2 – Bases futuras para las decisiones terapéuticas. 125. Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de mayo de 2019.    
2. Thomas NJ, et al: Frecuencia y fenotipo de la diabetes tipo 1 en las seis primeras décadas de vida: un análisis transversal de supervivencia estratificado genéticamente a partir del Biobanco del Reino Unido. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6 (2): 122-129. www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30362-5/fulltext
3. Ahlqvist E, at al: Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.  
4. Dennis JM, et al: Progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento en subgrupos de diabetes tipo 2 basados en datos comparados con modelos basados en características clínicas simples: un análisis con datos de ensayos clínicos. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7(6): 442-451.
5. DGIM: Jens Kröger, MD, Especialista en Medicina Interna y Diabetología/Diabetólogo DDG, Centro de Diabetología de Hamburgo Bergedorf, Presentación de diapositivas: Lo más destacado de la Diabetología: CGM y FGM. 125. Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de mayo de 2019.   
6. Bolinder J, et al: Nueva tecnología de detección de glucosa e hipoglucemia en la diabetes tipo 1: un ensayo multicéntrico, no enmascarado, aleatorizado y controlado. Lancet. 2016; 388: 2254-2263. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31535-5. epub 2016 Sep 12.
7. Haak T, et al: La tecnología de detección de glucosa flash como sustituto de la monitorización de la glucosa en sangre para el tratamiento de la diabetes tipo 2 tratada con insulina: un ensayo controlado aleatorizado, abierto y multicéntrico. Diabetes Ther 2017; 8(1): 55-73. doi: 10.1007/s13300-016-0223-6. Epub 2016 dic 20.
8. Centro de Diabetología de Bergedorf: formación en CGM (Spectrum). www.diabeteszentrum-hamburg-ost.de/cgm_schulung_spectrum_de_254.html, último acceso 04.06.2019.
9. DGIM: Dr. E. Jaeckel, Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Endocrinología, Facultad de Medicina de Hannover, presentación de diapositivas: Lo más destacado en Diabetología: Perspectivas sobre el uso de rtCGM en bucle cerrado. 125. Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de mayo de 2019.   
10. Klonoff DC, Ahn D, Drincic A: Monitorización continua de la glucosa: una revisión de la tecnología y el uso clínico. Diabetes Res Clin Pract 2017; 133: 178-192.
11. Garg SK, et al: Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017; 19(3): 155-163. doi: 10.1089/dia.2016.0421. Epub 2017 Jan 30.
12. Danne T, et al: Tiempo en rango. Nuevo objetivo en el tratamiento de las personas con diabetes mellitus. Informe sanitario alemán sobre la diabetes 2019; 201-207. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, último acceso 04.06.2019.
13. DDG: Declaración de la Comisión de Diagnósticos de Laboratorio en Diabetología del DDG y la DGKL Sobre el uso del “Tiempo en rango”: ¿Alternativa o complemento útil a la HbA1c? www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, último acceso 04.06.2019.

HAUSARZT PRAXIS 2019; 14(7): 28-29 (publicado el 12.7.19, antes de impresión).