Más de la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico. En los últimos años se han desarrollado nuevas sustancias que pueden utilizarse de forma selectiva en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico y mutaciones oncogénicas. El Dr. med. Martin Früh, de St. Gallen, informó en su presentación sobre las posibilidades actuales y las perspectivas de futuro.
En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la histología es crucial para planificar la terapia del sistema. En pacientes con carcinoma de células escamosas, se recomiendan las pruebas moleculares y la terapia con pemetrexed (Alimta®) o pemetrexed (Alimta®). El bevacizumab (Avastin®) no tiene sentido. Nuevos estudios muestran un pequeño beneficio en la supervivencia de los pacientes con carcinoma de células escamosas cuando se añade necitumumab a la quimioterapia de primera línea (gemcitabina más cisplatino) y al cisplatino, respectivamente. al añadir ramucirumab a la terapia con docetaxel en segunda línea.
En nuestras latitudes, sólo alrededor del 15% de los pacientes pueden beneficiarse de las nuevas terapias dirigidas a mutaciones. Alrededor del 10% de los pacientes presentan una mutación del EGFR, cerca del 4% una mutación del ALK y otro 1-2% una de las restantes mutaciones oncogénicas (BRAF, MET, ROS1+, etc.).
Tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa EGFR
Las mutaciones del EGFR son más frecuentes en los pacientes con adenocarcinomas, los que fuman poco o nada, las mujeres y los asiáticos. Las mutaciones del EGFR son raras en los fumadores. “Si el tratamiento rápido está clínicamente indicado, en St. Gallen siempre iniciamos inmediatamente la quimioterapia en los fumadores sin esperar al resultado de la prueba del EGFR”, afirmó el ponente. Alrededor del 70% de los pacientes con una mutación del EGFR responden a la terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (TKI), en comparación con sólo el 1,1% de los pacientes sin mutación.
El gefitinib (Iressa®) y el erlotinib (Tarceva®) se denominan TKI del EGFR de primera generación; se unen de forma reversible al receptor del EGFR. Los TKI del EGFR de segunda generación, como el afatinib (Giotrif®) y el dacomitinib, provocan una inhibición irreversible de los receptores. Por lo tanto, existe la esperanza de que su efecto sea superior al de los TKI del EGFR de primera generación; actualmente se están llevando a cabo los estudios correspondientes. Los costes del tratamiento son aproximadamente los mismos para todos los TKI del EGFR, pero los agentes difieren en los efectos secundarios.
Prolongación de la supervivencia libre de progresión
En los ensayos realizados hasta ahora con los TKI del EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib), prolongaron significativamente la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la calidad de vida en comparación con el tratamiento con quimioterapia. Sin embargo, la supervivencia global no se vio afectada debido a la elevada tasa de cruzamientos, y durante el curso todos los pacientes desarrollaron resistencia al TKI del EGFR. La adición de bevacizumab al erlotinib en un estudio japonés prolongó la SLP media de algo menos de 10 a 16 meses, presumiblemente al retrasar el desarrollo de resistencia [1].
Las posibles causas de resistencia incluyen la transformación en carcinoma de células pequeñas (en aproximadamente el 5%), mutaciones de resistencia de las células cancerosas (mutaciones T790 en el 50-60% de los casos) u otros cambios genéticos como la mutación BRAF o la amplificación MET. “Si el EGFR TKI deja de funcionar, se recomienda una nueva biopsia para poder diagnosticar cualquier alteración”, explicó el Dr. Früh. Si no hay alteraciones, las pacientes pueden ser tratadas con quimioterapia combinada (por ejemplo, permetrexed y un platino). La terapia combinada también es más eficaz que la monoterapia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con un estado de rendimiento 1 ó 2, pero se asocia a una mayor toxicidad.
¿Cómo proceder en caso de progresión de la enfermedad?
¿Puede el tratamiento con erlotinib tener un beneficio más allá de la progresión de la enfermedad? En el estudio de Park et al. presentado en el Congreso de la ESMO de 2014, el tratamiento continuado con erlotinib mostró una prolongación de la SLP2 de unos tres meses [2]. “Con la progresión de la enfermedad, siempre está la cuestión de hasta qué punto es amenazadora”, dijo el Dr. Früh. “Si hay una progresión sistémica amenazante, el tratamiento debe cambiarse inmediatamente. En caso de progresión local, por ejemplo, metástasis cerebrales, debe administrarse terapia local. En caso de progresión sistémica no amenazante, recomendaría continuar con el tratamiento EGFR-TKI”. Otra opción sería cambiar a otro TKI, pero aún faltan buenos datos al respecto.
Mutaciones BRAF y ALK
Una mutación BRAF está presente en algo menos del 2% de los pacientes con CPNM, más a menudo en fumadores, de los cuales alrededor del 50% tienen una mutación V600E. En varios informes de casos y estudios, los principios activos vemurafenib (Zelboraf®) y dabrafenib (Dafinlar®), aprobados en Suiza para el tratamiento del melanoma maligno metastásico, se probaron en la indicación de CPNM avanzado. Estos primeros datos indican cierta eficacia. El crizotinib (Xalkori®) se comercializa desde el año pasado para el tratamiento del CPNM ALK-positivo. Se están probando otros inhibidores de ALK en ensayos clínicos.
Inhibidores del receptor PDL-1
Un nuevo enfoque terapéutico que también puede utilizarse en pacientes con carcinoma de células escamosas son los inhibidores de los denominados receptores PD-1 y PDL-1 (“ligando de muerte celular programada 1”). Los compuestos más avanzados en las pruebas son el nivolumab y el pembrolizumab (aprobado como “Keytruda” en EE.UU.). Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos para probar dichos inhibidores en pacientes con receptores PDL-1 positivos y no seleccionados. Se espera que la inmunoterapia con un inhibidor del receptor PDL-1 dure de uno a dos años. Los primeros resultados preliminares son prometedores.
Los resultados de estos ensayos no sólo se hacen notar en el mundo científico, como señaló el Dr. Früh: “A menudo recibimos consultas de pacientes que preguntan por el tratamiento con un inhibidor de los receptores PD-1/PDL-1”.
Fuente: 25º Curso de formación continua para médicos sobre oncología clínica, 19-21 de febrero de 2015, St.
Literatura:
- Seto T, et al: Erlotinib solo o con bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado portador de mutaciones del EGFR (JO25567): un estudio de fase 2 abierto, aleatorizado y multicéntrico. Lancet Oncol 2014 oct; 15(11): 1236-1244.
- Park et al. ASPIRACIÓN: erlotinib de primera línea hasta y más allá de la progresión RECIST en pacientes asiáticos con CPNM con mutación EGFR positiva. Ann Oncol 2014; 25 (supl. 4): abstr 12230.
PRÁCTICA GP 2015; 10(3): 51-52
