¿En qué medida la comprensión biológica de la enfermedad ayuda a definir la terapia? Esta cuestión se debatió en la ASCO-GI de San Francisco en relación con las posibles opciones de tratamiento para el cáncer gástrico. El HER2 en particular es una diana bien validada que ya ha sido declarada en varios estudios como crucial para el éxito de la terapia. Actualmente se están explorando otros posibles objetivos.
(ag) Yung-Jue Bang, MD, Seúl, habló sobre las implicaciones de la biología de la enfermedad para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico. “En los últimos 20 años, aunque la quimioterapia citotóxica de la forma avanzada ha mejorado, el cáncer gástrico sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con la mayor tasa de incidencia en Asia oriental [1]. La supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico avanzado se estanca en diez o doce meses con quimioterapia citotóxica [2]”. La quimioterapia de primera línea más utilizada en la actualidad es la combinación de fluoropirimidina y platino. Además, en algunos países se añaden antraciclinas o taxanos. Los estudios de fase III han confirmado el beneficio de la quimioterapia de segunda línea [3].
Mejora de los conocimientos biológicos
“Cada vez comprendemos mejor la biología molecular del cáncer de estómago. Y por eso también hemos descubierto que esta forma de cáncer puede e incluso debe dividirse en varios subtipos si queremos mejorar la terapia”, afirma Bang. Los investigadores proponen cinco subgrupos diferentes: aquellos con un aumento de
- del “receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano” (HER2)
- del “receptor del factor de crecimiento fıbroblástico” (FGFR),
- del KRAS
- del “receptor del factor de crecimiento epidérmico” (EGFR),
- del MET.
Los resultados se confirmaron mediante un análisis denominado “aberración somática del número de copias” (SCNA). Estos genes podrían ser cruciales para el desarrollo de nuevos compuestos diana.
Primera diana validada: HER2
Dentro de estas dianas moleculares, la HER2 es la primera en confirmarse con éxito. La eficacia del tratamiento anti-HER2 se investigó en el denominado estudio ToGA. Concluyó que las pacientes que recibían trastuzumab y quimioterapia tenían una supervivencia global significativamente mayor que las que recibían quimioterapia sola (13,8 frente a 11,1 meses, p=0,0046) [4]. El beneficio fue mayor en las pacientes con tumores HER2-IHC3 o HER2-IHC2/FISH positivos (11,8 frente a 16 meses). Por este motivo, la quimioterapia más trastuzumab es el tratamiento estándar para pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo. También se están desarrollando otros agentes dirigidos contra el HER2.
El lapatinib en combinación con paclitaxel en el contexto de segunda línea mostró una supervivencia global prolongada pero no significativa en comparación con el paclitaxel solo. Sólo en el subgrupo HER2-IHC3-positivo los valores alcanzaron significación estadística (14,0 frente a 7,6 meses, p=0,0176) [5].
¿No tiene éxito con los tumores HER2 negativos?
“Por desgracia, el desarrollo de agentes diana contra los carcinomas gástricos HER2 negativos no ha tenido tanto éxito”, afirmó Bang. “Se probó una estrategia antiangiogénica. En el ensayo AVAGAST [6], se añadió bevacizumab, un anticuerpo contra el VEGF, a la quimioterapia con capecitabina/cisplatino en primera línea y se consiguió una prolongación de la supervivencia global, aunque no fue estadísticamente significativa (12,1 frente a 10,1 meses con quimioterapia sola, p=0,1002).”
El ensayo REGARD mostró un beneficio en la supervivencia en el contexto de segunda línea con el anticuerpo ramucirumab (contra el VEGFR2) en comparación con el placebo (5,2 frente a 3,8 meses, p=0,047).
Los anticuerpos dirigidos contra EGFR o mTOR no han podido demostrar su superioridad hasta la fecha.
MET ya es más prometedor como diana: en un estudio aleatorizado de fase II [8], se añadió rilotumumab, un anticuerpo contra el “factor de crecimiento de los hepatocitos” (HGF), a la terapia con epirubicina, cisplatino y capecitabina (ECX). Aunque la supervivencia global no se prolongó significativamente, sí lo hizo en el subgrupo con alta expresión de MET (11,1 frente a 5,7 meses).
“En consecuencia, la investigación de biomarcadores predictivos y pruebas diagnósticas válidas es crucial para el éxito del desarrollo de nuevos agentes diana”, concluye Bang.
Fuente: “Cáncer gástrico: etiología, desarrollo e implicaciones para la terapia”, Sesión general 2 del Simposio ASCO GI – Cánceres gastrointestinales, 16-18 de enero de 2014, San Francisco.
Literatura:
- Jemal A, et al: Estadísticas mundiales sobre el cáncer. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69 -90. PMID: 21296855.
- Lordick F, et al: Quimioterapia óptima para el cáncer gástrico avanzado: ¿existe un consenso mundial? Cáncer gástrico. Epub 2013 Sep 19. PMID: 24048758.
- Kang JH, et al: Quimioterapia de rescate para el cáncer gástrico pretratado: un ensayo aleatorizado de fase III que compara la quimioterapia más los mejores cuidados de apoyo con los mejores cuidados de apoyo solos. J Clin Oncol 2012; 30: 1513-1518. Epub 2012 Mar 12. PMID: 22412140.
- Bang YJ, et al: Trastuzumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola para el tratamiento del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado HER2-positivo (ToGA): un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado. Lancet 2010; 376: 687- 697. Epub 2010 Ago 19. PMID: 20728210.
- Bang YJ, et al: Estudio aleatorizado, abierto, de fase III de lapatinib en combinación con paclitaxel semanal frente a paclitaxel semanal solo en el tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado HER2 amplificado en población asiática: estudio Tytan. J Clin Oncol 2013; 30 (suppl 34; abstr 11).
- Ohtsu A, et al: Bevacizumab en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea en el cáncer gástrico avanzado: un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. J Clin Oncol 2011; 29: 3968 -3976. Epub 2011 Ago 15. PMID: 21844504.
- Fuch CS, et al: Monoterapia con ramucirumab para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado previamente tratado (REGARD): un ensayo internacional, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, de fase 3. Lancet 2013; S0140-6736: 61715-61719. PMID:24094768.
- Oliner KS, et al: Evaluación de biomarcadores de la vía MET en un estudio de fase II de rilotumumab o placebo en combinación con epirubicina, cisplatino y capecitabina en pacientes con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica localmente avanzado o metastásico. J Clin Oncol 2012; 30 (abstr 4005).
PRÁCTICA GP 2014; 9(3): 45-46
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(3): 35-36
