Toxicidad cutánea y alopecia

Las terapias oncológicas están experimentando un rápido desarrollo, lo que significa que se dispone de un gran número de nuevas sustancias que deben identificarse no sólo en cuanto a sus usos potenciales, sino también en cuanto a los efectos adversos que cabe esperar. En consonancia con la naturaleza de muchas quimioterapias clásicas en oncología, son principalmente los tejidos en rápida división los que se ven afectados por los efectos adversos. Sin embargo, en los últimos años también ha sido posible hacer que el sistema inmunitario sea terapéuticamente útil contra las células malignas. Esto da lugar a un nuevo espectro de efectos secundarios que difiere claramente en su desarrollo y presentación clínica de la quimioterapia clásica.

Alopecia

La alopecia es el efecto secundario más común de la quimioterapia y se produce en aproximadamente la mitad de las terapias. En este caso, el efluvio distrófico anágeno se produce con mayor frecuencia debido a la interrupción brusca del ciclo del folículo piloso como consecuencia del efecto tóxico sobre los queratinocitos que se dividen rápidamente en la matriz epitelial del bulbo piloso. La gravedad de la alopecia depende de la dosis del fármaco, la semivida de la sustancia activa y la duración de toda la terapia. Las principales causas son los alquilantes, las antraciclinas, los antibióticos tumorales y los inhibidores de la topoisomerasa [1]. Dado que las células madre se dividen lentamente, no suelen verse afectadas y la alopecia suele ser reversible. Las excepciones pueden ser las terapias de dosis altas con Endoxan y Busulfan en combinación con irradiación corporal total en preparación para un trasplante de médula ósea.

El enfriamiento del cuero cabelludo es una posible intervención preventiva [2]. Como parte de un estudio de viabilidad en el Centro de Mama de Zúrich, se investigó el enfriamiento controlado del cuero cabelludo con un sistema de gorro refrigerante (Sysmex ^DigniCap®) durante la administración de fármacos citostáticos (Fig. 1).

El modo de acción se basa, por un lado, en una constricción de los vasos sanguíneos del cuero cabelludo y la reducción asociada de la cantidad de medicamento que llega a las raíces del pelo. Además, las bajas temperaturas reducen la absorción de sustancias tóxicas en las células pilosas. En un análisis provisional, los pacientes apenas mostraron efectos secundarios relevantes o sólo transitorios, como dolor de cabeza, sensación de frío, pesadez de cabeza, dolor de cuello y enrojecimiento de la piel. Según los estudios disponibles, el temor a que se produzcan metástasis en el cuero cabelludo con mayor frecuencia como resultado del tratamiento de enfriamiento del cuero cabelludo no está justificado, ya que las metástasis no se produjeron con mayor frecuencia dentro de los periodos de observación especificados que con la quimioterapia sin dicho enfriamiento del cuero cabelludo [3]. Dependiendo de la composición de la quimioterapia, el pelo del cuero cabelludo pudo conservarse con éxito y cosméticamente en más de la mitad de los pacientes.

Toxicidad para la piel y las mucosas

Fármacos citostáticos: Especialmente los antimetabolitos (5-FU, MTX, Pemetrexed) y los antibióticos tumorales (DOX, IDA, EPR, BLE) pero también los taxanos provocan estomatitis dependientes de la dosis. Suele curarse espontáneamente, aunque la aplasia puede dar lugar a infecciones complicadas. Otros factores de riesgo son la enfermedad periodontal, la caries, el mal estado nutricional y la xerostomía como consecuencia de la radioterapia. Otras sustancias tóxicas para la mucosa pueden provocar cistitis (ciclofosfamida, ifosfamida, raramente etopofos) o enteritis (5-FU, capecitabina, irinotecán, metotrexato, raltitrexet, raramente epifilotoxina, arabinósido de citosina y cisplatino). Sustancias como el antifolato pemetrexed ^(Alimta®), que se utiliza en terapias mono o combinadas, producen efectos secundarios mucocutáneos (exantema 30%, mucositis y diarrea 5%) [4]. Aunque los efectos secundarios cutáneos suelen notificarse de forma inespecífica como “erupción cutánea”, pueden observarse hallazgos y diagnósticos específicos. Así, se producen alopecia, vasculitis urticarial, pustulosis exantemática generalizada aguda, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis por recuerdo de radiación y pitiriasis liquenoide. Los cambios cutáneos suelen aparecer poco después del inicio de la terapia [5].

Inhibidores del EGFR: Los inhibidores del EGFR como el erlotinib, el gefitinib, el cetuximab o el panitumumab se utilizan con éxito desde hace varios años en una serie de tumores sólidos. El exantema pápulo-pustuloso característico, la paroniquia, la xerodermia, el prurito y la alopecia aparecen en el 50-100% de los pacientes [6,7]. La combinación de lapatinib ^(Tyverb®; TKI pan-HER) y capecitabina (antifolato) también suele provocar cambios leves y a veces graves en la piel y las mucosas. Esto incluye erupción cutánea (47%), prurito, paroniquia y estomatitis, pero también pústulas, síndrome mano-pie (54%), ampollas, así como diarrea (grado 3-4, hasta un 20%) y neumonitis intersticial, y requiere un tratamiento proactivo, así como una consulta dermatológica con aclaración sobre la alergia a los medicamentos [8].

Inhibidores CDK4/6: Otra clase de sustancias prometedoras son los inhibidores CDK4/6 (quinasa dependiente de ciclina), que se utilizan en el cáncer de mama en combinación con antihormonas como los inhibidores de la aromatasa y también se emplean para un subtipo de liposarcoma [9]. De la primera generación de estos inhibidores, el flavopiridol es la sustancia mejor estudiada. Las toxicidades corresponden a las de los citostáticos clásicos con inflamación en el lugar de la infusión, efectos secundarios gastrointestinales y neutropenia grave.

Un inhibidor más reciente que se está investigando clínicamente es, por ejemplo, el palbociclib, que cuenta con la aprobación de la FDA desde febrero de 2015 como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado posmenopáusico ER+/Her2 negativo en combinación con letrozol. Los efectos secundarios fueron de leves a moderados, siendo la mielosupresión más frecuente la que limitó la dosis.

Inhibidor m-TOR: El uso del inhibidor mTOR everolimus junto con letrozol (inhibidor de la aromatasa) también se investigó en pacientes con cáncer de mama, por ejemplo en el estudio Bolero 2 [10]. Al formar un complejo con la proteína mTOR (“objetivo mamífero de la rapamicina”), ésta se inactiva. La mTOR forma parte de los dos complejos proteicos mTORC1 y mTORC2 que, a través de diversas vías de transducción de señales, dirigen, entre otras cosas, la transcripción y la traducción de diversas proteínas y, por tanto, la proliferación de las células tumorales, pero también de los linfocitos T. La inhibición de mTOR impide así tanto la activación como la progresión de las células T de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La supervivencia libre de progresión de las pacientes como criterio de valoración primario mostró una clara ventaja para la combinación de ambas sustancias en comparación con la monoterapia con letrozol. Sin embargo, surgió un espectro de efectos secundarios graves. En el estudio BOLERO, la estomatitis (56%), la diarrea (30%), la erupción cutánea (36%) y la neumonitis no infecciosa (12%) tuvieron que tratarse con frecuencia y en ocasiones llevaron a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben prestar atención a la higiene bucal y utilizar profilácticamente un enjuague bucal e informar inmediatamente de los problemas respiratorios.

Inmunoterapia – inhibidores de los puntos de control: Con la prolongación de la supervivencia global en el melanoma metastásico mediante el tratamiento con el inhibidor de los puntos de control inmunitario ipilimumab (anti-CTLA4, ^Yervoy®), en 2010 se dio el pistoletazo de salida a la clase de sustancia de los inhibidores de los puntos de control, es decir, los anticuerpos que bloquean los puntos de control CTLA-4, PD-1 y PD-1L (Fig. 2).

Los inhibidores de los puntos de control se han utilizado hasta ahora en diversos tumores como los carcinomas bronquiales [11], los carcinomas de células renales [12], los melanomas [13], los tumores de cabeza y cuello [14] y los carcinomas de vejiga [15]. Sin embargo, el desarrollo inicial se vio fuertemente influido por los nuevos efectos secundarios de los inhibidores del punto de control y casi impidió su historia de éxito. En aproximadamente el 5-15% de los pacientes se produjeron efectos secundarios graves, que pueden explicarse por una activación del sistema inmunitario contra los tejidos sanos. Así, se desarrolla una autoinmunidad inducida iatrogénicamente, en la que la piel y el tracto gastrointestinal se ven especialmente afectados. Ambos sistemas orgánicos se caracterizan también en condiciones fisiológicas por el hecho de que existe una intensa interacción entre el sistema inmunológico y el sistema orgánico. Para no dejar que se desarrolle la autoinmunidad, los puntos de control son de gran importancia en condiciones fisiológicas. Así que no es de extrañar que el bloqueo de los puntos de control provoque efectos secundarios, sobre todo en este caso.

Los cambios inmunológicos de la piel en pacientes con inhibidores de los puntos de control [16] incluyen prurito en hasta un 30%, exantema morbiliforme (10-50%) y despigmentación similar al vitíligo. El exantema leve puede tratarse con medidas locales de cuidado de la piel y esteroides locales. Sin embargo, si hay exantemas maculo-papulares extensos y posiblemente ampollas, especialmente en las mucosas, deben suspenderse inmediatamente los inhibidores de los puntos de control e iniciarse una terapia sistémica con esteroides. En caso de efectos secundarios muco-cutáneos graves, no deben reintroducirse los inhibidores de los puntos de control. La reducción de la dosis no es una medida para mejorar la tolerabilidad, ya que no existe una relación dosis-respuesta clara en la clase de sustancias de los inhibidores de los puntos de control. Esto se aplica en particular a un sistema inmunitario ya activado por los inhibidores de los puntos de control. Por esta razón, en caso de efectos secundarios graves, el inhibidor de los puntos de control debe suspenderse hasta que los efectos secundarios hayan remitido. Después de eso, se debe considerar cuidadosamente un reinicio. Entre las lesiones cutáneas menos comunes se incluyen el prurigo nodular, el exantema liquenoide, las erupciones pápulo-pustulosas, las úlceras, la fotosensibilidad y el recuerdo de la radiación [17].

En el melanoma, el uso de las terapias denominadas “dirigidas” ha avanzado rápidamente, de modo que, además de los inhibidores de puntos de control, ahora también se están probando terapias combinadas [18]. En la tabla 1 se ofrece una visión general de las terapias sistémicas, sus efectos y efectos secundarios, incluidos los que afectan a la piel y las mucosas. Además de la denominada erupción cutánea, los efectos secundarios cutáneos también pueden incluir dermatosis inflamatorias, queratosis y neoplasia escamosa benigna y maligna.

En conclusión, en caso de duda sobre la aparición de toxicidad mucocutánea por los inhibidores de los puntos de control, debe omitirse la siguiente dosis. El curso clínico determina entonces qué medidas deben iniciarse. Si algo no está claro, debe ponerse rápidamente en contacto con el oncólogo tratante. En el futuro, un registro puntual de los síntomas mediante sistemas electrónicos y relacionados con el paciente (APP) podría ser útil en este sentido [19].

Literatura:

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