Afecciones como el asma y la rinitis alérgica son frecuentes en las mujeres en edad fértil y pueden afectar hasta al 30% de este grupo de edad. El principio del tratamiento farmacológico es similar al de las pacientes no embarazadas del mismo grupo de enfermedad. No obstante, para garantizar el mejor resultado para la madre y el niño, el tratamiento debe estar bien definido, ya que durante el embarazo se producen diversos cambios inmunológicos que pueden favorecer las reacciones de tipo 2 y exacerbar los fenotipos de la enfermedad.
Las enfermedades alérgicas se encuentran entre las más comunes en los países industrializados y afectan al 18-30% de las mujeres en edad fértil. Mientras que el riesgo de enfermedades alérgicas es mayor en los hombres durante la infancia, se desplaza a favor de las mujeres durante la adolescencia. En concreto, la rinitis alérgica, el asma, la dermatitis atópica y las alergias alimentarias son los principales fenotipos alérgicos. El asma en el embarazo se asocia a un aumento de los riesgos perinatales como el parto prematuro, el bajo peso al nacer y la preeclampsia. Por lo tanto, el control adecuado de la enfermedad y la educación de los pacientes y los profesionales sanitarios son cruciales para garantizar la mejor atención posible para la madre y el niño.
Cambios inmunológicos
Los cambios inmunológicos durante el embarazo proporcionan un equilibrio coordinado entre una defensa inmunológica eficaz y una modulación inmunológica sutil específica de cada etapa del embarazo. La implantación, la placentación, el crecimiento fetal y el nacimiento son procesos diferentes que requieren un entorno inmunológico específico. Así, la implantación y la placentación no sólo implican la creación de un proceso proinflamatorio local, sino que también requieren la presencia de células inmunitarias. Las células asesinas naturales (células NK) desempeñan un papel importante. Interactúan con moléculas propias como el HLA-C y sus patrones de reacción varían de inflamatorios a reguladores. Por otro lado, el crecimiento y el desarrollo del feto requieren un entorno antiinflamatorio. El segundo trimestre en particular se caracteriza por un cambio hacia la inmunidad de tipo 2 y la promoción de mecanismos reguladores. Las células T reguladoras (células Treg) desempeñan un papel central en el mantenimiento de un medio antiinflamatorio mediante el control de las respuestas inmunitarias frente a los antígenos paternos y la protección de las células fetales frente al rechazo del sistema inmunitario materno. En el tercer trimestre, con el inicio del trabajo de parto y el parto, se produce un cambio a un estado inmunológico de tipo 1 más inflamatorio. La afluencia de células inmunitarias al miometrio es crucial para promover la contracción del útero, el alumbramiento del bebé y la liberación de la placenta.
El asma es muy común en el embarazo
El asma no controlada conlleva un mayor riesgo tanto para la madre como para el niño. Un control inadecuado de la enfermedad se asocia, por tanto, a un mayor riesgo de preeclampsia, cesárea, parto prematuro, bajo peso al nacer y niños de menor edad gestacional. En comparación con las madres no asmáticas, también aumenta el riesgo de asma precoz en la descendencia, que puede acentuarse. Los cambios hormonales, inmunológicos y fisiológicos durante el embarazo son responsables del diferente curso de la enfermedad. Las hormonas sexuales como los estrógenos, la progesterona y la prostaglandina E tienen efectos broncodilatadores, mientras que hormonas como la prostaglandina F favorecen la broncoconstricción. Los cambios inmunológicos durante el embarazo que exacerban los fenómenos de tipo 2 y favorecen la inflamación de las vías respiratorias son factores críticos a tener en cuenta. El ajuste de la respuesta inmunitaria también aumenta la susceptibilidad de las embarazadas a las infecciones respiratorias víricas, que son los desencadenantes más comunes de las exacerbaciones asmáticas. Dado que el asma en edad fértil se desencadena predominantemente por mecanismos de tipo 2, el cambio relativo de tipo 2 durante un periodo prolongado de embarazo puede contribuir a empeorar el control del asma en un grupo de pacientes. Así pues, el control del asma y los síntomas pueden cambiar durante el embarazo. Además, los cambios fisiológicos relacionados con el embarazo pueden contribuir a un mal control de la enfermedad en las pacientes embarazadas. Por ejemplo, el aumento del volumen sanguíneo, el tejido adiposo, la rinitis y el edema durante el embarazo pueden contribuir al estrechamiento de las vías respiratorias superiores. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) también es frecuente, debido a la reducción del tono del esfínter esofágico y de la motilidad gástrica en las embarazadas. Alrededor del 65% de las mujeres embarazadas con asma también padecen rinitis, que puede ser alérgica o no alérgica. El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) también suele infradiagnosticarse durante el embarazo y puede ser un motivo de mal control del asma.
La evaluación de estas enfermedades concomitantes antes y durante el embarazo encierra el potencial de las estrategias preventivas para mejorar la salud maternoinfantil. En este caso, los objetivos del tratamiento del asma en el embarazo son idénticos a los de la población no embarazada: control del riesgo y reducción de los síntomas. Se recomienda un enfoque gradual, como el descrito, por ejemplo, en las directrices GINA. Los medicamentos más utilizados son los beta-agonistas inhalados de acción corta (SABA), los corticosteroides inhalados (CSI), los beta-agonistas inhalados de acción prolongada (LABA), los antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA), el bromuro de tiotropio inhalado, los esteroides orales (OCS) y los biológicos.
Las exacerbaciones del asma son un problema importante
Entre los factores de riesgo de un asma no controlada o de exacerbaciones durante el embarazo se incluyen la falta de adherencia a los medicamentos corticosteroides inhalados, una mala función pulmonar preexistente, un asma grave antes del embarazo, el tabaquismo y la obesidad. La participación en un programa de tratamiento del asma con un seguimiento regular de la enfermedad, la actividad y la reevaluación del uso del inhalador y las técnicas, conduce a una mejor adherencia a la medicación y a la autogestión del asma. Las exacerbaciones del asma durante el embarazo se asocian a un mayor riesgo de hipertensión relacionada con el embarazo, cesárea, bajo peso al nacer y parto prematuro. La mayoría de las exacerbaciones se producen en el segundo y principios del tercer trimestre, y los síntomas relacionados con el asma disminuyen en las últimas semanas del embarazo. Las exacerbaciones del asma durante el parto son poco frecuentes. El tratamiento de las exacerbaciones que requieren ingreso de urgencia es similar al de las asmáticas no embarazadas, con especial atención a una oxigenación adecuada. El tratamiento del asma basado en la inflamación mediante esteroides inhalados reduce las exacerbaciones y también puede mejorar los resultados del embarazo.
Rinitis alérgica y crónica
Tanto la rinitis alérgica por hiperemia y edema de la mucosa nasal como la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCPN) pueden empeorar durante el embarazo. Por lo tanto, un tratamiento cuidadoso es crucial para evitar las exacerbaciones del asma. Básicamente, el tratamiento durante el embarazo es similar al de la población no embarazada. Los pasos más importantes son evitar los desencadenantes y el tratamiento con la medicación adecuada: Corticosteroides y antihistamínicos nasales y sus combinaciones y antihistamínicos orales. En el caso de la CRSwNP, también puede considerarse una terapia adicional con productos biológicos.
Tratamiento antialérgico durante el embarazo
Los antihistamínicos se prescriben a menudo para diversas indicaciones durante el embarazo. Se recomienda el tratamiento con antihistamínicos no sedantes de segunda generación. Los antihistamínicos de primera generación (antihistamínicos H1) como la clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxizina y el ketotifeno no son adecuados para el tratamiento de la rinitis alérgica debido a su perfil de seguridad independiente del embarazo. Sin embargo, en el caso de la prescripción, no se informó de un aumento de la tasa de malformaciones congénitas. En cuanto a los antihistamínicos de primera generación, se recomendó la clorfeniramina como agente de primera línea. Los fármacos de elección para los antihistamínicos H1 de segunda generación, con propiedades menos sedantes, son la cetirizina y la loratadina.
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARL) montelukast y zafirlukast se prescriben para el control del asma y la terapia de mantenimiento. Los estudios no mostraron ninguna asociación con malformaciones congénitas mayores o resultados perinatales adversos. Sin embargo, dada la escasez de datos, los LTRA sólo deben considerarse como terapia de segunda línea durante el embarazo si fracasan las opciones de tratamiento mejor probadas.
Según la Declaración 2020 del Grupo de Trabajo ESR/TSANZ, la teofilina es compatible con el embarazo. Sin embargo, es sólo una alternativa y no debe ser un tratamiento adicional preferente para el asma durante el embarazo.
Un ensayo controlado aleatorio sobre la seguridad de la inmunoterapia sublingual en el embarazo y varios estudios retrospectivos han demostrado que la terapia de mantenimiento durante el embarazo no conlleva resultados desfavorables. Sin embargo, debido a la falta de datos y al riesgo existente, aunque muy poco frecuente, de anafilaxia asociada al tratamiento, debe evitarse el inicio de inmunoterapias alergeno-específicas o escaladas de dosis durante el embarazo. En caso de alergia a los himenópteros, la decisión debe tomarse individualmente y la relación riesgo-beneficio debe discutirse con el paciente. Si se tolera bien y es eficaz, la inmunoterapia con alérgenos puede continuar durante el embarazo.
Si los enfoques convencionales de tratamiento del asma se toleran mal o son ineficaces, pueden considerarse los biológicos para los fenotipos de asma de moderada a grave. Los productos biológicos aprobados actualmente para el tratamiento de las enfermedades alérgicas son los isotipos IgG1 (omalizumab, benralizumab y mepolizumab) o IgG4 (dupilumab y reslizumab). Debido al transporte placentario, los niveles maternos de IgG del isotipo respectivo aumentan en la circulación fetal después de la semana 13. Las concentraciones alcanzan el 50% en las semanas 28-32 y pueden superar los niveles maternos después de la semana 35. Los niveles exactos de IgG de un feto dependen de los niveles de IgG de la madre. Por esta razón, la continuación o interrupción de los biológicos durante el embarazo debe hacerse sopesando la relación riesgo-beneficio del bienestar materno y fetal.
Además del asma de tipo 2, el dupilumab está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) para la dermatitis atópica y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales. El dupilumab es un anticuerpo de isotipo IgG4 y está dirigido contra el anticuerpo anti-IL-4Ralpha. La EMA subraya que debe advertirse a las mujeres de que los beneficios potenciales de la exposición biológica durante el embarazo deben sopesarse con los riesgos para el feto.
Inmunosupresores
La ciclosporina puede considerarse como terapia de primera línea cuando se requiera un tratamiento a largo plazo para el control de la enfermedad. Los estudios no han demostrado un aumento de la tasa de malformaciones congénitas. Es más probable que los resultados adversos del embarazo, como el retraso del crecimiento fetal, la prematuridad o la preeclampsia, estén relacionados con la enfermedad subyacente de la madre que con el tratamiento farmacológico. Sigue siendo recomendable vigilar la tensión arterial y la función renal de la madre. Según la ETFAD, la azatioprina puede continuarse si se inició antes del embarazo. Basándose en los datos disponibles, no existen pruebas de que la exposición a la azatioprina esté asociada a una mayor incidencia de malformaciones congénitas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los informes sobre la azatioprina se refieren a mujeres con enfermedades autoinmunes/inflamatorias crónicas subyacentes que pueden afectar a los resultados del embarazo.
Los corticosteroides se utilizan para diversas afecciones crónicas durante el embarazo, incluidas las enfermedades alérgicas. En general, los corticosteroides atraviesan la placenta; el grado de concentración en el feto puede variar en función del metabolismo de la madre y en la placenta. Tanto los estudios en humanos como en animales sugieren un aumento de las tasas de paladar hendido, parto prematuro, bajo peso al nacer, mortinatalidad, preeclampsia y diabetes gestacional. La gravedad de la enfermedad materna subyacente y la inflamación son factores de confusión importantes que deben tenerse en cuenta al interpretar estos resultados. Se realizó un metaanálisis para investigar la asociación entre el uso materno de corticosteroides y las hendiduras orofaciales. Los resultados mostraron que, incluso si el uso de corticosteroides durante el primer trimestre está efectivamente asociado con el labio leporino sin o con paladar hendido, el riesgo absoluto sigue siendo muy bajo (riesgo de base 1/1000, embarazos expuestos 1,2/1000). Dado que la formación del paladar se completa en la duodécima semana de vida del feto, no hay riesgo de anomalías si la terapia se administra más tarde.
Si fallan otras opciones de tratamiento, los corticosteroides sistémicos se utilizan como terapia de mantenimiento para tratar el asma grave durante el embarazo. Los ciclos cortos están indicados para tratar las exacerbaciones durante el embarazo. El mayor riesgo de enfermedad no tratada, exacerbaciones recurrentes y mortalidad materna y fetal asociada debe sopesarse frente a los riesgos potencialmente mayores de los fármacos para la madre y el feto.
Betaagonistas inhalados y corticosteroides inhalados
El tratamiento con albuterol/salbutamol se considera seguro dados los datos actuales. Pocos estudios indicaron un aumento del riesgo de malformaciones asociado a la exposición a los beta-agonistas. Las asociaciones notificadas también pueden deberse a la gravedad del asma materna y a la hipoxia fetal asociada o a la casualidad, más que al uso concreto de la medicación. Se espera que los beta-agonistas de acción prolongada tengan un perfil de seguridad similar al del albuterol/salbutamol debido a su farmacología y toxicología similares.
Corticosteroides nasales
Los datos de seguridad de los sprays nasales de corticosteroides (ICS) no muestran un mayor riesgo para la madre y el niño, especialmente en el caso de la budesonida, que puede considerarse el agente de primera elección para uso nasal. Asimismo, los limitados datos generales sobre la seguridad de los corticosteroides intranasales no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas, especialmente hendiduras orales, durante el embarazo. Así pues, la budesonida, la ciclesonida, la fluticasona y la mometasona se consideran probablemente seguras. Basándose en datos de animales, no se espera que el uso de antihistamínicos nasales como la olopatadina o la azelastina aumente el riesgo de anomalías congénitas; sin embargo, no se dispone actualmente de datos en humanos.
Tratamiento tópico
La absorción sistémica se produce tras la aplicación tópica de corticosteroides, especialmente cuando se aplican en zonas extensas de piel inflamada o lesionada. Una revisión Cochrane evaluó la seguridad de la exposición a corticosteroides tópicos durante el embarazo y no informó de un mayor riesgo de malformaciones. Por lo tanto, si se requieren corticosteroides tópicos más potentes, la exposición debe limitarse a un breve periodo de tiempo. La recomendación actual es que los corticosteroides tópicos de suaves a moderados son la primera opción frente a los corticosteroides fuertes o muy fuertes.
No se dispone de estudios sobre el uso de inhibidores tópicos de la calcineurina (ICN) en mujeres embarazadas. Los datos publicados sobre el tacrolimus oral no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves más allá del riesgo de base en la población general. La biodisponibilidad del tacrolimus tópico es baja y, debido al gran tamaño del tacrolimus, la absorción sistémica es muy baja (0/1-0,03%). Por lo tanto, sólo se espera una absorción baja de las formas de dosificación tópica, que no debería afectar al feto. El ETFAD recomienda justificar el uso de ICN tópicos durante el embarazo basándose en los resultados conocidos tras la administración oral. Al igual que con el tacrolimus, la absorción sistémica también es baja con el pimecrolimus. Los datos sobre la exposición al pimecrolimus durante el embarazo son demasiado limitados para evaluar la seguridad de su uso durante el embarazo. Y los datos sobre el inhibidor tópico de la fosfodiesterasa-4 (inhibidor de la PDE-4) crisaborol también son demasiado limitados, por lo que no se recomienda su uso antes de la concepción o durante el embarazo.
Medicamentos contraindicados en el embarazo
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico e inhibe la dihidrofolato reductasa. Se asocia a malformaciones congénitas en los niños. Se han notificado anomalías craneofaciales (hidrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia, craneostenosis parietal, labio leporino y/o paladar hendido, hipo o retrognatia), defectos de las extremidades (sindactilia, pie zambo), retraso del crecimiento intrauterino y retraso mental tras el uso de metotrexato. Los datos sobre anticoncepción tras una exposición accidental a dosis bajas mostraron un riesgo variable; por lo tanto, debe tomarse una decisión conjunta con conocimiento de causa. El metotrexato está contraindicado durante el embarazo y se han propuesto diversas recomendaciones anticonceptivas. En resumen, la ETFAD afirma: “La EFTAD reconoce la discrepancia entre las recomendaciones de la EULAR/EADV/EDF (1 a 3 meses antes de la fecha deseada de concepción) y la etiqueta de la EMA (periodo de espera de 6 meses) y recomienda interrumpir la terapia 6 meses antes de la fecha deseada de concepción en ausencia de orientaciones locales/nacionales.”
El micofenolato mofetilo es un inhibidor de la síntesis de purinas. Las malformaciones más frecuentes descritas en relación con el micofenolato son: Desarrollo anormal de las orejas, hendiduras faciales, defectos oculares, esqueléticos y cardíacos. También se ha notificado un aumento de las tasas de aborto espontáneo y parto prematuro en mujeres expuestas al micofenolato mofetil. El micofenolato mofetilo es teratogénico, está estrictamente contraindicado en el embarazo y el tratamiento debe interrumpirse al menos tres meses antes de la concepción planificada. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la teratogenicidad del fármaco. Por lo tanto, si las mujeres están planeando un embarazo, los profesionales sanitarios no deben prescribirles micofenolato mofetilo.
Literatura:
- Pfaller B, et al: Tratamiento de las enfermedades alérgicas en el embarazo. Revista Europea de Alergia e Inmunología Clínica 2021; https://doi.org/10.1111/all.15063.
InFo NEUMOLOGÍA Y ALERGOLOGÍA 2022; 4(2): 26-28
