Tratamiento del segundo tumor óseo maligno primario más frecuente

El tratamiento de elección del sarcoma de Ewing incluye quimioterapia neoadyuvante, resección tumoral y quimioterapia postoperatoria con/sin radioterapia. En este contexto, la gestión interdisciplinar en un centro adecuado reviste una importancia crucial.

El sarcoma de Ewing debe su nombre a James Ewing (patólogo estadounidense, 1866-1943). Microscópicamente, pertenece al grupo de tumores de células pequeñas, azules y redondas (Fig. 1) . La célula de origen no se conoce con claridad, aunque la presencia de marcadores neuronales sugiere una conexión con el neuroectodermo embrionario [1]. El diagnóstico suele realizarse mediante la detección diagnóstica molecular de translocaciones que afectan al gen EWS en el cromosoma 22. La translocación más común (85-95%) es la t(11;22)(q24;q12) [2]. Por definición, todos los sarcomas de Ewing se clasifican como altamente malignos (G3) [3].

Epidemiología

Después del osteosarcoma, el sarcoma de Ewing representa el segundo tumor óseo maligno primario más frecuente en la infancia y la adolescencia. La edad media de aparición es de 10-15 años, la tasa de incidencia anual es de aproximadamente 3/1’000’000 de población [4]. El sexo masculino se ve afectado con una frecuencia ligeramente superior (1,5:1). La pelvis (25%) y las diáfisis de los huesos tubulares largos, especialmente en el fémur (aprox. 16% ) (Fig. 2), se encuentran entre las localizaciones tumorales primarias más frecuentes [5]. En el 15% de los casos puede documentarse principalmente una localización extraósea [6].

Clínica

Los síntomas iniciales son inespecíficos. Un dolor localizado y/o una hinchazón, posiblemente con la consiguiente restricción de la movilidad, ocupan el primer plano de los síntomas. En aproximadamente el 10-15% de los casos, existe una fractura patológica en el diagnóstico inicial [7], en el 80% un estadio tumoral formalmente localizado. Debido a una tasa de metástasis muy elevada (>80%) tras una terapia exclusivamente local del tumor primario, cabe suponer en casi todos los casos que ya existen metástasis subclínicas [8]. La metástasis se produce con mayor frecuencia a nivel pulmonar, óseo y en la médula ósea [9].

Diagnóstico

Diagnóstico radiológico del tumor primario: El diagnóstico radiológico del tumor primario debe realizarse siempre antes de la biopsia. Es la base para evaluar la importancia del tumor y su resecabilidad, así como para planificar la biopsia (tab. 1).

Biopsia: Si se sospecha un tumor maligno de tejido blando o de hueso, la biopsia es obligatoria para confirmar el diagnóstico. La biopsia debe realizarse con la participación de un cirujano experimentado en el tratamiento de sarcomas, idealmente el futuro cirujano. Aquí hay que tener en cuenta la vía de acceso quirúrgico. El patrón oro es la biopsia con aguja gruesa.

Puesta en escena: Tras la confirmación del diagnóstico mediante biopsia, deben organizarse los siguientes exámenes de estadificación:

• TAC torácico (exclusión de metástasis pulmonares)
• Centellografía esquelética (exclusión de metástasis óseas)
• Biopsia y aspiración de médula ósea (sólo indicada si no se realiza PET/TC debido a su baja incidencia).
• Otros procedimientos de diagnóstico por imagen en función de las quejas clínicas.

El valor de un examen PET/TC en la estadificación inicial y como imagen de seguimiento se está investigando actualmente en ensayos clínicos. La sensibilidad de la detección de metástasis pulmonares es menor en comparación con la TC de tórax, la sensibilidad de la detección de lesiones óseas es mayor [10,11].

Respuesta histológica del tumor a la terapia sistémica: Para evaluar la respuesta a la quimioterapia, se determina la proporción de células malignas vitales en la muestra de resección definitiva. A continuación, el patólogo clasifica la respuesta en los países de habla alemana basándose en esta evaluación (Tab. 2) [12]. La clasificación tiene un significado pronóstico; es de gran relevancia especialmente en el contexto de los estudios Euro-Ewing para determinar la estrategia terapéutica postoperatoria.

Estadio localizado de la enfermedad

La terapia del sarcoma de Ewing es multimodal y debe debatirse de forma interdisciplinar en un centro de sarcomas. Esto incluye siempre terapia local (resección y/o radioterapia) y quimioterapia. Los primeros ensayos prospectivos aleatorizados demostraron una supervivencia global significativamente mejor con quimioterapia adicional (10-20% frente a algo menos del 70% en supervivencia libre de eventos a 5 años) [8,13], razón por la cual el tratamiento estándar actual incluye quimioterapia neoadyuvante seguida de terapia local del tumor primario y quimioterapia adyuvante [14]. Los pacientes deben ser tratados dentro de un protocolo de estudio si es posible.

Cirugía: La resección del tumor primario es la terapia local de elección. El objetivo es siempre lograr una resección completa del tumor. Sin embargo, a veces no se da la resecabilidad del tumor primario en función de la localización anatómica. Entre ellos se encuentran principalmente los sarcomas de Ewing de la columna vertebral y la pelvis. La modalidad terapéutica debe individualizarse en estos casos. En este caso, el objetivo es la resección con radioterapia postoperatoria o la radioterapia sola para [15,16].

Radioterapia: Como tumores sensibles a la radiación, los sarcomas de Ewing muestran una tasa de control local con radioterapia comparable a la de los pacientes tratados quirúrgicamente en determinados estudios [17]. En los tumores primarios no resecables se prefiere la radioterapia definitiva según una resección incompleta seguida de radioterapia postoperatoria [17]. En caso de escisión marginal/intralesional, está indicado realizar radioterapia postoperatoria. El valor de la radioterapia aditiva en casos de respuesta histológica insuficiente a la quimioterapia (pero resección tumoral completa) no está claro. En principio, la radioterapia también puede administrarse en el preoperatorio [18].

Terapia sistémica: La norma internacional es la quimioterapia combinada. Los agentes quimioterapéuticos más eficaces incluyen las sustancias alquilantes (ifosfamida, ciclofosfamida), las antraciclinas (doxorrubicina), así como el etopósido, la vincristina y la actinomicina. El régimen VIDE (vincristina, ifosfamida, doxorrubicina, etopósido) en analogía con el protocolo Euro-Ewing 1999 y 2008 en Europa y el régimen VDC/IE (agentes VIDE + ciclofosfamida) en América sirven a menudo como plantillas para la quimioterapia de inducción. La adición de ifosfamida y etopósido a la VDC se asoció a una prolongación significativa de la supervivencia libre de acontecimientos a 5 años en el ensayo aleatorizado IESS-III (69% frente a 54%) [19]. La comparación directa entre los regímenes se comprueba en el estudio más reciente de Euro-Ewing de 2012.

La terapia local suele seguir a seis ciclos de quimioterapia neoadyuvante. La terapia postoperatoria se planifica en función de la constelación de riesgos (tab. 3) . La norma es ocho ciclos de quimioterapia según VAI o VAC. El ensayo Euro-Ewing 1999 comparó aleatoriamente la eficacia de VAC (ciclofosfamida) y VAI (ifosfamida) en el grupo de riesgo R1. Básicamente, se confirmó la equivalencia de los regímenes, y el sexo masculino pareció beneficiarse más de la VAI (HR 1,34; IC 95%: 0,96-1,86) [20]. La duración total de la terapia es de unos diez a doce meses. En el grupo de riesgo R2 (estadio tumoral localizado, mala respuesta tumoral histológica, volumen tumoral >200 ml), se aleatorizó la importancia de la terapia de altas dosis que contenía melfalán con trasplante autólogo de células madre. En este caso, se consiguió una mejora significativa de la supervivencia global mediante la quimioterapia de dosis altas con busulfán/melfalán (77,8 frente a 69,9%, HR 0,60 [0,39–0,92], p=0,019) [21].

Estadio de la enfermedad metastásica

En la fase metastatizada, el sarcoma de Ewing responde básicamente a los mismos agentes quimioterapéuticos que se utilizan en la fase localizada. En función del número y sobre todo de la localización, existe un potencial curativo a pesar de la presencia de metástasis hematógenas. Para las metástasis pulmonares/pleurales aisladas, la tasa de curación es de hasta el 40%, para las metástasis óseas y de médula ósea es de alrededor del 20-25% y para una combinación de estas localizaciones es del 15% [22]. Estos resultados se consiguen sobre todo con una terapia local constante de todas las metástasis.

Metástasis pulmonares/pleurales: Si se resecan las metástasis pulmonares persistentes tras la quimioterapia de inducción, esto parece asociarse a un mejor pronóstico [23] – lo que se corresponde con la recomendación de extirpar quirúrgicamente las metástasis pulmonares radiológicamente visibles durante el curso. Dado que a menudo se observan más focos intraoperatorios de los objetivados por la estadificación preoperatoria, la resección debe realizarse mediante cirugía abierta [24].

Según análisis retrospectivos, la irradiación del parénquima pulmonar (entre 15 y 20 Gy) también se asocia a un pronóstico más favorable en los casos de metástasis neumo-pleurales aisladas [25,26]. Así pues, la indicación debe evaluarse en remisión completa tras la quimioterapia, así como tras la resección de todos los focos pulmonares.

Metástasis óseas y de médula ósea: En caso de metástasis óseas y/o de médula ósea, el pronóstico es malo a pesar del objetivo terapéutico potencialmente curativo. En caso de afectación oligometastásica, se recomienda considerar opciones de terapia local. La radioterapia es el principal método utilizado en este caso.

Quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre: El valor de la quimioterapia de dosis alta con apoyo autólogo de células madre ha sido objeto de controversia en la literatura durante mucho tiempo. Un estudio prospectivo no aleatorizado mostró unos resultados excepcionales con una supervivencia libre de acontecimientos a 5 años de hasta el 52%. Sin embargo, otras publicaciones no pudieron respaldar estos resultados [27,28]. Sólo recientemente se ha informado de los resultados de la estratificación R2 en el contexto del Euro-Ewing 1999. En pacientes con metástasis pulmonares, la quimioterapia de dosis altas sin irradiación pulmonar no logró demostrar un beneficio en comparación con la quimioterapia convencional con irradiación pulmonar [29]. Los resultados del grupo de riesgo R3 siguen pendientes.

Tratamiento de las recidivas

Las recidivas más frecuentes se encuentran en los primeros cinco años tras el diagnóstico inicial, pero las recidivas tardías tampoco son infrecuentes [30]. El pronóstico de las recidivas en los dos primeros años es muy malo, mientras que las recidivas posteriores muestran una supervivencia a largo plazo en torno al 15-20% [31]. La terapia de elección depende del momento de la recidiva, de la localización y el número de manifestaciones tumorales y de la terapia previa. Las recidivas locales y las metástasis pulmonares aisladas suelen tratarse localmente, es decir, con resección y/o radioterapia [32]. En el caso de focos extensos de recidiva, vuelve a estar indicado el inicio de una terapia sistémica, aunque no existe un régimen estándar para ello. Si la respuesta a la terapia inicial es buena y, sobre todo, prolongada, puede evaluarse la posibilidad de repetirla. No debe despreciarse la dosis acumulada de doxorrubicina. Existe una tendencia general a intensificar la quimioterapia mediante una terapia de altas dosis, aunque las pruebas al respecto son limitadas [33]. Los regímenes de quimioterapia utilizados incluyen topotecán/ciclofosfamida, irinotecán/temozolomida, gemcitabina/docetaxel, infosfamida a dosis altas y quimioterapia que contiene platino con etopósido [34–36]. Actualmente se están investigando en ensayos terapias dirigidas molecularmente (por ejemplo, inhibidores de IGF-1 y PARP), así como enfoques inmunoterapéuticos.

Cuidado posterior

El seguimiento tiene como objetivo la detección precoz de recidivas y la supervisión de las toxicidades tardías. En la actualidad, faltan datos prospectivos que demuestren un beneficio para la supervivencia de los exámenes periódicos de seguimiento. Los intervalos de seguimiento son un intento de hacer justicia a la mayor probabilidad de recurrencia en los dos o tres primeros años. Las recomendaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).

Las más frecuentes son las neoplasias secundarias (incidencia acumulada del 9%), las endocrinopatías incl. Infertilidad, cardio-, nefro- y neurotoxicidad, toxicidad pulmonar así como alteraciones funcionales locorregionales en el contexto de la terapia local administrada como toxicidades terapéuticas tardías en [37]. Encontrará detalles y recomendaciones sobre el seguimiento de los efectos tardíos en www.survivorshipguidelines.org.

Mensajes para llevarse a casa

• El diagnóstico y la terapia del sarcoma de Ewing se llevan a cabo de forma interdisciplinar en un centro de sarcomas. El diagnóstico radiológico del tumor primario debe realizarse antes de la biopsia. El tratamiento de elección es un neoadyuvante
• Quimioterapia, una resección tumoral y quimioterapia postoperatoria con/sin radioterapia.
• El tumor debe ser resecado por un cirujano experimentado en sarcomoncología.
• Incluso en la fase de tumor metastásico, el objetivo terapéutico es curativo.

Literatura:

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InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(5): 13-16.