Los linfomas cutáneos son un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas que surgen de la proliferación clonal de linfocitos en la piel. En general, los linfomas cutáneos son formas poco frecuentes de cáncer de piel, con una prevalencia de 1:100.000 habitantes. La micosis fungoide (MF) es el linfoma cutáneo de células T (LCCT) más frecuente. Los estadios iniciales de la MF se tratan principalmente de forma tópica con corticosteroides, fototerapia o radioterapia local. Desde 2008 existe una clasificación uniforme de la OMS de los linfomas cutáneos primarios (basada en la EORTC/OMS). Se distingue entre linfomas de células T y B, lo que también es relevante desde el punto de vista clínico y terapéutico. Los linfomas cutáneos tienen un pronóstico y una terapia completamente diferentes a los linfomas ganglionares histológicamente comparables.
Los linfomas cutáneos son enfermedades neoplásicas de la piel que se desarrollan cuando los linfocitos degenerados empiezan a crecer sin control. Los linfomas de los ganglios linfáticos son especialmente conocidos. Pueden surgir en todos los órganos del sistema linfático, incluidos el bazo, el timo y las amígdalas. Si los linfocitos de la piel degeneran, se forman linfomas cutáneos. Los linfomas cutáneos son linfomas no Hodgkin. Según el tipo de linfocito que se convierta en neoplásico, se distingue entre linfomas cutáneos de células T y de células B (tab. 1).
Esta clasificación también tiene mucho sentido, ya que los linfomas de células T y B difieren significativamente entre sí tanto en el comportamiento clínico como en el pronóstico. Los linfomas de células T suelen ser más agresivos que los de células B y, por tanto, tienen peor pronóstico. Los dos tipos de linfoma cutáneo también difieren en su aspecto: los linfomas de células T suelen aparecer generalizados por todo el cuerpo, mientras que los linfomas de células B suelen aparecer como tumores solitarios (Fig. 1) [1].
Linfomas cutáneos de células T y subtipos
El linfoma cutáneo de células T más frecuente es la micosis fungoide (MF), hoy en día apenas conocida como “liquen de usura”. El engañoso nombre de micosis fungoide fue introducido en 1832 por Jean-Louis-Marc Alibert bajo el supuesto de que se trataba de una enfermedad fúngica. Sin embargo, la etiología de la micosis fungoide, así como de todos los demás linfomas cutáneos, sigue sin estar clara. Las quemaduras solares, como en el caso del melanoma, no son una posible causa de linfomas cutáneos. Hasta la fecha, sólo se ha confirmado que las altas dosis de radiación radiactiva constituyen un factor de riesgo. El daño al material genético de los linfocitos causado por la radiación provoca la degeneración de la división celular y la proliferación clonal de las células. Sin embargo, los linfocitos también pueden degenerar sin sufrir daños externos porque son células que se dividen rápidamente. Los errores de lectura espontáneos en el material genético pueden dar lugar a linfomas [1].
Micosis fungoide (MF): A menudo muestra un curso clínico típico en fases. La fase inicial muestra una etapa lenta y progresiva en forma de parche tipo eczema (Fig. 2). Clínicamente, las alteraciones aparecen como cambios eccematosos en la piel. Esta fase puede persistir durante años y después puede pasar a la fase de placa (Fig. 4) . En esta fase, las lesiones son palpables y están engrosadas. Además, el estadio de placa puede transformarse en el estadio tumoral, clínicamente a menudo muy impresionante. Sin embargo, estas etapas no tienen por qué sucederse una tras otra a la manera clásica. Por ejemplo, puede observarse una transición de la fase de parche directamente a la fase tumoral o a la forma eritrodematosa, el llamado síndrome de Sézary (SS) (Fig. 5). La denominada variante leucémica de la micosis fungoide muestra una leucocitosis de entre 10.000-50.000 (raramente hasta 100.000 leucocitos/ml). Se trata de un cuadro clínico grave.
Síndrome de Sézary: Se entiende como la variante leucémica de la micosis fungoide y también tiene un pronóstico significativamente peor que ésta (Tab. 5). Las llamadas células de Sézary (linfocitos atípicos) se encuentran en la sangre periférica. Además, la inflamación de los ganglios linfáticos es palpable en estos pacientes y la eritrodermia es clínicamente aparente. El paciente suele experimentar un prurito intenso y el estado general suele reducirse considerablemente.
Linfoma cutáneo de células T CD30+ de células grandes: Histológicamente, el linfoma cutáneo de células T CD30+ de células grandes corresponde al del linfoma ganglionar del mismo tipo. Sin embargo, el pronóstico es diametralmente distinto y, por lo tanto, también debe tratarse terapéuticamente de forma diferente. El pronóstico de los linfomas ganglionares de este tipo es muy desfavorable y requiere una quimioterapia costosa. Sin embargo, en el linfoma cutáneo de células T CD30+ de células grandes (pleomórfico o anaplásico), el pronóstico es excelente y la quimioterapia está contraindicada.
Linfomas cutáneos de células B
El raro linfoma de células B (aproximadamente el 20% de todos los linfomas cutáneos) suele ser un tumor solitario de crecimiento rápido. Las manifestaciones extracutáneas son muy raras, por lo que el pronóstico suele ser excelente. Se trata en su mayoría de nódulos lisos indolentes, que suelen presentarse solitarios, a veces también diseminados. Son de un tono rojizo, en parte parduzco. A menudo hay un infiltrado dérmico, a veces subcutáneo, con la epidermis intacta. El cuadro histológico de los linfomas cutáneos de células B es bastante monomórfico en contraste con los linfomas de células T, que muestran una gran diversidad histológica (Fig. 3) [1].
Estadios del linfoma de células T
Para la selección de una terapia adecuada, es necesario reconocer no sólo el tipo sino también el estadio en el que se encuentra el linfoma cutáneo (Tab. 2). El estadio proporciona información sobre cuánto ha progresado ya la propagación de las células cancerosas a otras partes del cuerpo. En el estadio I, el linfoma sólo afecta a partes de la piel. La piel presenta manchas escamosas y enrojecidas, pero sin nódulos. En el estadio II, también son visibles engrosamientos nodulares en la piel o los ganglios linfáticos están agrandados. En el estadio III, el linfoma cutáneo cubre casi toda la piel. El criterio para el último estadio IV es la infestación de otros órganos con células cancerosas. Pueden verse afectados los ganglios linfáticos u otros órganos.
Por lo general, los linfomas cutáneos se dan en pacientes mayores de 20 años. Los linfomas cutáneos de alta malignidad muestran un pico de edad entre los 5-15 años y los 60-70 años [5].
Diagnóstico
Los linfomas cutáneos son poco frecuentes en general y suelen parecerse clínicamente a otras enfermedades dermatológicas. Así, el estadio primario de la MF suele ser confusamente similar al de la dermatitis de contacto, de modo que el médico a menudo sólo es alertado de un linfoma cutáneo por el curso clínicamente persistente. Estas neoplasias cutáneas deben someterse a una biopsia. Hoy en día, la detección monoclonal de los linfocitos es posible a partir de la preparación histológica. Esta clonalidad puede detectarse a nivel de ADN, ARNm y proteínas, por lo que pueden detectarse genes de receptores de células T o de inmunoglobulinas [1].
Examen clínico
El examen clínico para la sospecha de linfoma cutáneo incluye una evaluación detallada de todas las lesiones cutáneas, así como un estado de todos los ganglios linfáticos (palpación de las estaciones ganglionares, hígado, bazo). Los procedimientos de diagnóstico por imagen incluyen la ecografía abdominal y de los ganglios linfáticos y las radiografías de tórax. El examen depende del estadio de la enfermedad del linfoma cutáneo de células T. Por ejemplo, el TAC de cuerpo entero para el linfoma de células T sólo se realiza a partir del estadio IIB en la micosis fungoide, el síndrome de Sézary (SS), la leucemia/linfoma de células T del adulto, los trastornos linfoproliferativos primarios CD30+, el linfoma de células T subcutáneo tipo paniculitis, el linfoma extraganglionar de células NK/T (tipo nasal) y el linfoma cutáneo primario de células T (sin especificar).
En los linfomas de células B, la TC de cuerpo entero está indicada para el linfoma cutáneo difuso primario de células B grandes (tipo pierna) (PCBLT) y (PCBLT de otros tipos), así como para el linfoma cutáneo intravascular primario de células B grandes.
El diagnóstico de los linfomas cutáneos debe confirmarse siempre histológicamente mediante una biopsia. Los exámenes inmunohistoquímicos, así como la posibilidad de realizar exámenes biológicos moleculares, en los que se puede examinar la clonalidad de los linfocitos, suelen ser muy útiles para la diferenciación de otras enfermedades inflamatorias de la piel.
Pruebas de laboratorio
Si se detecta un linfoma cutáneo, se recomienda realizar las siguientes pruebas de laboratorio:
- VSG y PCR, hemograma, enzimas hepáticas, creatinina, LDH, electrolitos.
- En caso necesario: inmunoelecroforesis, serología HTLV (sobre todo para pacientes procedentes del extranjero), serología Borrelia, exámenes hematológicos especiales, otras pruebas de laboratorio en función de la terapia prevista.
- En los linfomas eritrodérmicos de células T (sospecha de síndrome de Sézary), está indicado realizar un frotis sanguíneo para detectar células de Sézary.
Para los linfomas de células B, pueden ser necesarias biopsias adicionales de médula ósea: obligatorias para el PCBCL, opcionales para el PCMZL y el PCFCL.
Estadios TNM
La estadificación de los linfomas cutáneos CTCL se realiza según la clasificación TNM (Tab. 3). La clasificación proporciona información sobre el pronóstico y, por tanto, también indirectamente sobre la terapia necesaria. Nunca se insistirá lo suficiente en que los linfomas cutáneos y los linfomas ganglionares tienen una clínica completamente diferente y, por lo tanto, deben evaluarse de forma totalmente independiente (a pesar de que en ocasiones su histología y clasificación sean casi idénticas). En el pasado, solía darse el caso de que los linfomas cutáneos (CTCL) se trataban en exceso. A menudo se han utilizado regímenes terapéuticos idénticos a los de los linfomas ganglionares, que no sólo son ineficaces sino perjudiciales para el paciente: Los linfomas cutáneos tienen un pronóstico y una terapia completamente diferentes a los linfomas ganglionares histológicamente comparables. Así pues, la clasificación TNM tampoco es comparable 1:1 con los linfomas ganglionares.
Previsión
Los estadios iniciales de la MF (IA-IIA) suelen tener muy buen pronóstico. El tiempo medio de supervivencia es de 10 a 20 años. Los linfomas cutáneos pueden dividirse en tres clases pronósticas:
1. Linfomas cutáneos con buen pronóstico:
- Micosis fungoide (MF)
- Reticulosis pagetoide
- Granulomatosis piel floja
- Linfoma pleomórfico cutáneo primario de células T pequeño-mediano (provisional)
- Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario
- Papulosis linfomatoide
- Linfoma subcutáneo de células T similar a la paniculitis
- Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal
- Linfoma folicular cutáneo primario
2. Linfomas cutáneos de pronóstico moderado:
- MF foliculotrópico
- Síndrome de Sézary
- Leucemia/linfoma de células T en adultos (HTLV+)
- Linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna/otros tipos
3. linfomas cutáneos de mal pronóstico
- Linfoma extraganglionar de células NK/T (tipo nasal)
- Linfoma epidermotrópico agresivo primario cutáneo de células T CD8+ (provisional)
- Linfoma cutáneo de células T (provisional)
- Linfoma cutáneo intravascular primario de células B grandes
- Linfoma subcutáneo de células T similar a la paniculitis con hemofagocitosis
- CD4+,CD56+ neoplasia hematodermia
Terapia
Terapia de los linfomas cutáneos de células T: Los estadios iniciales de la micosis fungoide, como el estadio eccematoso de esquina y en parte también el estadio de parche, a menudo pueden tratarse con éxito durante años con esteroides locales (a veces combinados con PUVA o luz UVB de banda estrecha). Si no hay respuesta, se utiliza el interferón como primera terapia del sistema. Las terapias para los estadios superiores de los linfomas cutáneos se resumen en la tabla 4 .
Terapia de los linfomas cutáneos de células B (LCCB)
Linfomas cutáneos primarios de células B de la zona marginal y linfomas de centro germinal: Los linfomas cutáneos de células B de baja malignidad corresponden a los linfomas MALT ganglionares (tejido linfoide asociado a la mucosa) por su similitud morfológica. Debido a las similitudes, algunos autores denominan linfomas SALT (tejido linfoide asociado a la piel) a los CBCL de baja malignidad. El pronóstico de este grupo de enfermedades suele ser muy favorable. Dado que en algunos casos pueden detectarse partículas infecciosas (ADN de Borrelia), se recomienda inicialmente el tratamiento con un antibiótico de amplio espectro. Dado que la detección de Borrelia puede ser falsamente negativa y además es costosa, se recomienda a los pacientes una terapia de tres semanas con doxicilina en una dosis de 2× 100 mg p.o. al día.
La escisión quirúrgica se recomienda para las lesiones pequeñas, la radioterapia debe considerarse para las más grandes. Se recomienda una dosis total de 20 Gy-35 Gy, fraccionada en dosis únicas, de 1 a 2× 4 Gy, luego 2 Gy hasta la dosis total, de 2 a 3× por semana. Como alternativa, se recomiendan las inyecciones intralesionales de interferón o el uso de rituximab, un anticuerpo humanizado dirigido contra el antígeno CD20 de las células B. La terapia intralesional también es posible con esta sustancia, por lo que sólo hay que utilizar el 20% de la dosis sistémicamente necesaria.
A diferencia de los linfomas cutáneos de células B con estructura folicular, los linfomas de centro germinal y los linfomas difusos de células B grandes muestran un pronóstico comparativamente malo. En primer lugar se recomienda la radioterapia, con dosis de al menos 30Gy. En caso de recidivas, puede considerarse la poliquimioterapia combinada con rituximab [3].
Aspectos psico-oncológicos
Los escasos estudios sobre el bienestar psicológico y social de los pacientes con linfoma cutáneo muestran una drástica reducción de la calidad de vida. Especialmente el tratamiento con esteroides e interferón parece desencadenar estados de ánimo depresivos y ansiedad en algunos pacientes. Los pacientes con MF describieron principalmente su fatiga y las alteraciones del sueño que se producen como factores limitantes. El deterioro en el trato con otras personas, en el trabajo y en las relaciones personales es también muy estresante debido a la “visibilidad” del diagnóstico [1].
Outlook
Un nuevo enfoque terapéutico para los linfomas cutáneos podría ser la terapia fotodinámica (TFD). Esta terapia ya se utiliza con éxito en el tratamiento de las queratosis actínicas y la enfermedad de Bowen. El grupo del profesor Hunger en Berna ha realizado un ensayo piloto en pacientes con MF en las primeras fases de la enfermedad. Los resultados mostraron que se logró una respuesta en el 73% de las lesiones tratadas. El grupo concluye que los pacientes con estadios iniciales de MF pueden ser tratados con éxito con TFD con excelentes resultados cosméticos [4].
Literatura:
- www.derma.de/de/daten/leitlinien/leitlinien/kutane-lymphome
- www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-027l_Kutane_Lymphome_2014-verlaengert.pdf
- medicalforum.ch/docs/smf/archiv/de/2009/2009-42/2009-42-379.pdf
- Derm. Hel. 2016;28(7): 28-32
- www.dermatologie.usz.ch/ueber-die-klinik/Documents/USZ_Lymphom_A5.pdf
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2016; 26(6): 6-12
