Tumores del sistema biliar – ¿Qué hay de nuevo?

Los tumores del sistema biliar, como el colangiocarcinoma o el carcinoma de vesícula biliar, se encuentran entre las entidades tumorales malignas poco frecuentes, pero aumentan constantemente. A veces puede considerarse la quimioterapia sistémica y locorregional combinadas. En cualquier caso, la terapia debe llevarse a cabo en un centro especializado con un equipo multidisciplinar.

Los tumores del sistema biliar como el colangiocarcinoma o el carcinoma de vesícula biliar se encuentran entre las entidades tumorales malignas poco frecuentes, pero han aumentado de forma constante en Europa y Suiza durante las dos últimas décadas. Esta entidad tumoral se extiende a lo largo del sistema de conductos biliares y a menudo sólo se diagnostica correctamente en una fase avanzada. Por ello, la tasa de mortalidad de esta enfermedad sigue aumentando. Si existe la más mínima sospecha, el paciente debe ser remitido a un centro especializado en una fase temprana. El diagnóstico preciso de los tumores biliares requiere un alto nivel de pericia por parte de un equipo interdisciplinar. Un algoritmo de clarificación incorrecto puede convertir una opción de tratamiento potencialmente curable en una situación paliativa o retrasar la terapia curativa. El tratamiento de los pacientes afectados suele seguir un concepto de terapia multimodal con resección quirúrgica, quimioterapia sistémica y, en casos seleccionados, radioterapia. El tipo de operación depende de la localización del tumor. En raras ocasiones, el trasplante de hígado es una opción de tratamiento potencial para los pacientes con colangiocarcinoma perihiliar. Este artículo de revisión informa sobre los riesgos y factores de riesgo de esta grave enfermedad y explica las modernas estrategias de tratamiento multimodal que han supuesto una ventaja decisiva en la supervivencia de los pacientes afectados en la última década.

¿Cómo se clasifican los tumores de las vías biliares?

Los tumores biliares malignos se dividen en carcinomas de las vías biliares (colangiocarcinomas) y de la vesícula biliar, clasificándose los primeros en tumores intrahepáticos y extrahepáticos según su localización anatómica (Fig. 1) . Los tumores extrahepáticos se dividen a su vez en colangiocarcinomas perihiliares y distales. Los tumores perihiliares, también llamados tumores de Klatskin, se localizan directamente en la rama del sistema de conductos biliares extrahepáticos, mientras que los colangiocarcinomas distales surgen más distalmente en el conducto coledociano a nivel de la cabeza pancreática [1]. La estrategia de tratamiento quirúrgico se basa en esta clasificación anatómica de los tumores.

¿Es frecuente el colangiocarcinoma en Suiza?

El colangiocarcinoma es una enfermedad tumoral muy rara, maligna y heterogénea que surge de las células epiteliales de los conductos biliares intra y extrahepáticos. Este tipo de cáncer representa el 3% de todas las neoplasias malignas gastrointestinales [2]. En 2018 se diagnosticaron 334 nuevos casos en Suiza. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, este cáncer se detecta desgraciadamente en un estadio localmente avanzado, por lo que la mortalidad de esta enfermedad tumoral sigue siendo elevada. Anualmente, casi la mitad de todos los pacientes en Suiza mueren tras el diagnóstico (180 muertes al año; lo que corresponde al 1% de todas las muertes por cáncer al año) [2].

¿A quién afecta y cuáles son los factores de riesgo conocidos?

Por razones que aún no están claras, la incidencia del colangiocarcinoma intrahepático ha aumentado en Suiza y en todo el mundo durante las dos últimas décadas (Fig. 2), mientras que las tasas de colangiocarcinoma extrahepático han descendido [3]. Por regla general, la incidencia del cáncer del tracto biliar aumenta con la edad, alcanzando su punto álgido entre los 50 y los 70 años [4,5]. Los pacientes diagnosticados de colangitis esclerosante primaria (CEP) o de quistes coledocianos conocidos desarrollan carcinomas casi dos décadas antes por término medio. A diferencia del cáncer de vesícula biliar, que afecta mucho más a las mujeres, la incidencia del colangiocarcinoma es ligeramente superior en los hombres [4]. Esto refleja probablemente la mayor incidencia de la CEP en los hombres.

Se conocen varios factores de riesgo del colangiocarcinoma, aunque no se puede identificar claramente un factor de riesgo específico para muchos pacientes [5]. En Europa, los principales factores de riesgo son la colangitis esclerosante primaria (CEP) y los quistes coledocianos. Existe una relación clara entre la hepatolitiasis intrahepática crónica, que provoca colangitis piógena recurrente, y el colangiocarcinoma. Las enfermedades hepáticas crónicas como la cirrosis o la hepatitis B y C son factores de riesgo conocidos, especialmente para el colangiocarcinoma intrahepático [5,6]. Además, al menos cuatro enfermedades genéticas como el síndrome de Lynch, el síndrome de predisposición tumoral asociado a la proteína-1 BRCA (BAP1), la fibrosis quística y la papilomatosis biliar parecen aumentar el riesgo de colangiocarcinoma [6].

¿Qué aclaraciones modernas son necesarias?

El diagnóstico de los colangiocarcinomas suele seguir algoritmos diagnósticos complejos y a menudo requiere una infraestructura con gran experiencia en gastroenterología endoscópica y radiología intervencionista. Si se sospecha que un paciente padece una neoplasia de las vías biliares, el primer paso es la clasificación topográfica. La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) es el mejor método no invasivo para obtener imágenes anatómicas espaciales del tumor y, en particular, de los conductos biliares [7]. En la actualidad, su sensibilidad y especificidad son casi iguales a las de la colangiografía retrógrada endoscópica (CER) y la colangiografía transhepática percutánea (CTP) de diagnóstico más invasivo [7].  La resonancia magnética con CPRM permite evaluar la resecabilidad local y al mismo tiempo sirve de “planificador de ruta” para cualquier drenaje endoscópico o percutáneo que pueda ser necesario. La tomografía computarizada muestra una mayor sensibilidad en caso de infiltración tumoral de arterias y venas para su evaluación antes de la resección planificada (Fig. 3) [7].

En el caso de un engrosamiento prolongado del conducto biliar, también debe considerarse una colangiopatía autoinmune como diagnóstico diferencial. En este caso, son útiles la determinación de IgG4 en el suero y una endosonografía (EUS) para evaluar el conducto biliar [8]. Si los ganglios linfáticos retroperitoneales y perihiliares son conspicuos, deberá realizarse también una USE para determinar la dignidad de los ganglios linfáticos accesibles mediante aspiración con aguja fina.

La PET/TC es especialmente valiosa para la estadificación posterior, sobre todo para el diagnóstico de metástasis a distancia, que a menudo no siempre se diagnostican con las pruebas de imagen habituales, como la IRM o la TC. La PET/TC forma parte de la exploración estandarizada en nuestra clínica y tiene una influencia significativa en la selección de la terapia adecuada (Fig. 3) [7,9].

Tras el diagnóstico por imagen, todos los pacientes sin excepción son presentados y discutidos en nuestra junta interdisciplinar de tumores. En particular, esto es esencial antes de realizar diagnósticos invasivos como la CPRE o la DPT, ya que cualquier manipulación de los conductos biliares dificulta la evaluación de las imágenes del corte.

En el caso de tumores resecables en el hígado o el hilio hepático, es preferible insertar un PTCD preoperatoriamente sobre el hígado parcial que se va a preservar para descomprimir el sistema de conductos biliares [10]. En el diagnóstico histológico de los colangiocarcinomas perihiliares y distales, la CPRE [11] está firmemente establecida, por lo que el drenaje también debe realizarse cuando los conductos biliares están llenos, ya que de lo contrario existe el riesgo de colangitis con posibles abscesos hepáticos. El paso inicial más importante es obtener un colangiograma de alta calidad con citología de cepillado focalizado (Fig. 4). Suele combinarse con una biopsia intraluminal para aumentar la sensibilidad. En el caso no infrecuente de un diagnóstico tisular negativo, también puede realizarse en un segundo paso una colangioscopia peroral (POCS) con cartografía del conducto biliar bajo visión. Aquí deben visualizarse la bifurcación del conducto biliar, así como el conducto biliar derecho e izquierdo, a fin de utilizar los resultados de la cartografía para la planificación quirúrgica con estimación de la extensión de la resección preoperatoria [12]. La laparoscopia de estadificación puede ser útil para detectar pequeñas metástasis así como carcinomatosis peritoneales que no son visibles en la TC o la RM [13].

¿Qué debe tenerse en cuenta en la resecabilidad quirúrgica?

Para la evaluación de la resección quirúrgica, es crucial la localización de la lesión tumoral, incluida su relación con las estructuras vasculares y biliares, así como el volumen y la calidad del parénquima hepático que queda tras la resección tumoral (tab. 1).

En la mayoría de los centros se dispone ahora de reconstrucciones de imagen tridimensionales de la anatomía vascular y biliar del hígado para una evaluación precisa de la resecabilidad técnica y una mejor planificación quirúrgica (Fig. 5) . Siempre se busca la detección histológica preoperatoria del tumor antes de la cirugía, pero no siempre es posible en el caso del colangiocarcinoma perihiliar. En estos casos, una masa sospechosa en las imágenes transversales combinada con los datos clínicos adecuados es suficiente para sospechar una malignidad e indicar la resección.

El tratamiento quirúrgico sigue siendo la única modalidad de tratamiento curativo, pero sólo si la resección puede realizarse en bloque con márgenes de resección libres de tumor (histológicamente R0) [14]. A la hora de evaluar la resecabilidad, hay que tener en cuenta el tamaño del tumor, las lesiones satélites, la afectación vascular, las metástasis en los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia. Aunque el tamaño del tumor ha sido objeto de controversia en los últimos años, se reintrodujo en el sistema de estadificación de la 8ª edición de la AJCC [4]. El aumento del tamaño del tumor se asocia a una mayor incidencia de metástasis satélite, metástasis en los ganglios linfáticos, tumores vasculares y poco diferenciados y, por tanto, a una peor biología tumoral en general [10,15].

El procedimiento quirúrgico primario depende principalmente de la localización del tumor. Por ejemplo, la resección clásica de la cabeza del páncreas (Whipple) es adecuada para los colangiocarcinomas localizados en el conducto biliar distal. La resección hepática de los colangiocarcinomas perihiliares se orienta hacia el lado con afectación tumoral dominante. Las operaciones de los tumores de las vías biliares hiliares son muy complejas y suelen requerir la resección de las vías biliares extrahepáticas y una hemihepatectomía ampliada que incluya la resección del lóbulo caudado (Fig. 6) [15]. En caso de infiltración tumoral de la bifurcación portal, es necesaria la resección de la vena porta con reconstrucción primaria [16]. En estas operaciones siempre se realiza una volumetría preoperatoria y pruebas funcionales de la función hepática. Con frecuencia, estos procedimientos de cirugía hepática muy extensos requieren una embolización preoperatoria de la vena porta para inducir la hipertrofia cuando el hígado restante es demasiado pequeño. En algunos casos, sin embargo, el tumor provoca una autohipertrofia por oclusión tumoral de una rama de la vena porta, que en esta situación ya no requiere una embolización preoperatoria de la vena porta. En nuestro centro hepatobiliar, también drenamos el lado restante del hígado, normalmente mediante un colangiodrenaje transhepático percutáneo (CTPD), que puede utilizarse como férula interna y estructura guía durante la cirugía. Estas operaciones altamente especializadas sólo deben realizarse tras una cuidadosa planificación en un centro especializado en ellas.

Los colangiocarcinomas intrahepáticos se centran en la resección del lado afectado del hígado. Los procedimientos de resección hepática necesarios para ello no difieren de los de otros tumores hepáticos como las metástasis hepáticas colorrectales. En función del tamaño y la localización del tumor, ofrecemos a nuestros pacientes todo el espectro de técnicas quirúrgicas, desde la extirpación tumoral mínimamente invasiva asistida por robot hasta la cirugía hepática mayor compleja. Un requisito previo importante es un volumen de residuos hepáticos suficiente en cantidad y calidad [15]. Si, debido al tamaño del tumor, la extensión de la resección no permite un volumen suficiente del hígado restante, puede realizarse una embolización de la vena porta para la hipertrofia de volumen preoperatoria o, en casos seleccionados, un procedimiento de cirugía hepática en dos tiempos (cirugía ALPPS) [17]. En el procedimiento ALPPS, en una primera intervención se cierra una rama de la vena porta de la mitad del hígado que rodea al tumor y se corta el parénquima hepático entre las mitades del hígado. Esto desencadena un crecimiento rápido y sustancial en ese lado del hígado con una vena porta que permanece abierta. Transcurridas 1-2 semanas, el tumor puede extirparse fácilmente en una segunda operación, dejando suficiente tejido hepático. Esta estrategia consigue tasas de resección R0 superiores al 85%, pero debe reservarse para casos con carga tumoral unilateral del hígado y un crecimiento adecuado de la mitad libre de tumor del hígado tras la embolización de la vena porta [17].

Para los colangiocarcinomas intrahepáticos inicialmente irresecables, puede utilizarse la quimioterapia de conversión combinada sistémica e intraarterial. La quimioterapia de alta dosis se administra de forma continua directamente en la arteria gastroduodenal a través de una bomba. La terapia intraarterial puede alcanzar niveles de fármaco en el hígado significativamente más altos que por vía sistémica. La tasa de respuesta de esta quimioterapia locorregional intensificada principalmente con floxuridina (FUDR) es del 60% y prolonga significativamente la supervivencia de los pacientes incluso en situaciones paliativas [18]. En nuestro centro, ofrecemos esta terapia a pacientes con situaciones paliativas y potencialmente curativas en el colangiocarcinoma intrahepático. Solemos implantar la bomba por vía subcutánea en la zona del abdomen inferior derecho e introducir el catéter de la bomba de forma mínimamente invasiva con el sistema robótico da Vinci (Fig. 7). Este procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo es muy suave para los pacientes y garantiza una rápida recuperación postoperatoria y, por tanto, un rápido inicio de la quimioterapia tras la implantación de la bomba.

¿Es el trasplante de hígado una opción de tratamiento?

Aunque el trasplante de hígado ofrece técnicamente la mejor posibilidad de resección R0, la inmunosupresión postoperatoria supone un alto riesgo de recidiva tumoral. Hasta ahora, sólo existen criterios establecidos para el trasplante de hígado en el caso del colangiocarcinoma perihiliar. Se definen por un tumor con un tamaño máximo de 3 cm sin evidencia de metástasis locorregionales en los ganglios linfáticos ni a distancia. Los pacientes con o sin CEP que cumplan estos criterios y no sean principalmente resecables deben ser evaluados para un trasplante de hígado con radioquimioterapia neoadyuvante previa. Pueden alcanzarse tasas de supervivencia elevadas, del 60-70%, 5 años después del trasplante de hígado [19,20]. Los criterios de indicación del trasplante de hígado para el colangiocarcinoma intrahepático están menos establecidos, aunque algunos estudios recientes informan de buenos datos de supervivencia tras el trasplante en pacientes seleccionados [21,22].

Quimioterapia e inmunoterapia – ¿Qué está establecido y qué es nuevo?

En la enfermedad avanzada o metastásica, la quimioterapia sistémica sigue siendo el tratamiento estándar para el adenocarcinoma del tracto biliar. En el caso de la quimioterapia, hasta ahora no se ha distinguido entre los distintos subgrupos anatómicos. La norma de tratamiento en primera línea es la combinación de gemcitabina y cisplatino basada en los datos del estudio ABC02 [23], que demostró la superioridad de este protocolo sobre la gemcitabina mono. Para los pacientes de edad avanzada y los pacientes con un estado funcional reducido, son más adecuados los protocolos más suaves, muy probablemente la monoterapia con gemcitabina.

Hasta ahora hay pocos estudios sobre la terapia de segunda línea. Sólo el ensayo ABC0624 demostró un beneficio en la supervivencia de los pacientes tratados con FOLFOX en segunda línea en comparación con la observación activa. Los protocolos alternativos de terapia de segunda línea que no han sido validados por ensayos aleatorios más amplios pero que son habituales en la práctica son FOLFIRI y 5-FU/capecitabina.

Sin embargo, la quimioterapia sistémica no sólo se utiliza para la enfermedad no resecable o metastásica, sino también para el tratamiento de seguimiento tras la cirugía. En este caso, el ensayo BILCAP pudo demostrar un pequeño pero significativo beneficio en la supervivencia tras el tratamiento con capecitabina [25]. Se esperan con impaciencia los resultados del ensayo ACTICCA1, que compara la capecitabina mono con la combinación activada de gemcitabina/cisplatino en el tratamiento posterior a la resección. En otros ensayos se está investigando el papel de la terapia neoadyuvante, incluso en el carcinoma de vesícula biliar incisional (AIO-HEP-0118, ensayo GAIN).

En la actualidad, la respuesta al tratamiento se evalúa principalmente mediante imágenes transversales. Los parámetros bioquímicos de progresión son principalmente los marcadores tumorales establecidos CEA y CA19-9. Los subgrupos moleculares de los tumores biliares son extremadamente apasionantes y de una importancia clínica en rápido aumento. Dependiendo de la localización primaria, en los colangiocarcinomas se encuentran con distinta frecuencia toda una serie de impulsores oncogénicos diferentes. Existen nuevas sustancias molecularmente dirigidas contra muchos de estos impulsores, algunas de las cuales ya están muy avanzadas en su desarrollo clínico y cuya aprobación se espera en breve. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que muestran una eficacia excelente en los carcinomas colangiocelulares con alteración oncogénica del FGFR (especialmente fusiones del FGFR2, pero también amplificaciones elevadas) (por ejemplo, el pemigatinib o el TAS-120), revisten una importancia primordial. Hasta un 20% de los colangiocarcinomas intrahepáticos presentan estas alteraciones del FGFR, mientras que son raras en las localizaciones tumorales extrahepáticas. Las mutaciones de IDH1 e IDH2 son otra diana terapéutica. También son frecuentes en los colangiocarcinomas intrahepáticos y los ensayos aleatorizados iniciales muestran su eficacia [26]. Otras dianas moleculares son BRAF-V600E, las alteraciones de clase II y III de BRAF y HER2. Un grupo más pequeño de colangiocarcinomas muestran inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y responden en consecuencia bien al bloqueo de puntos de control inmunitarios [27]. Actualmente se están investigando en ensayos combinaciones de terapias molecularmente dirigidas e inmunoterapias (por ejemplo, pembrolizumab más lenvatinib).

¿Cuándo es una opción la radiación estereotáctica?

Aunque la terapia sistémica ha estado en primer plano en el tratamiento de los carcinomas de vías biliares no resecables localmente avanzados, la radioterapia de los hallazgos locales tiene su lugar en el control local del tumor y, por tanto, en la evitación o reducción de los síntomas o complicaciones. Los nuevos avances técnicos, como la irradiación estereotáctica, permiten cubrir la zona tumoral (Fig. 8 ) en pocas sesiones (normalmente de 5 a 8), con un perfil bajo de efectos secundarios y sin interferencia ni retraso de la terapia sistémica [28–30].

El último avance en este campo, la llamada irradiación guiada por RMN, sólo está disponible hasta ahora en Suiza, en el Hospital Universitario de Zúrich, en forma de acelerador híbrido de RMN (Fig. 7). Esta tecnología permite una detección óptima del tumor con una mejor preservación de los órganos de riesgo gracias a la mejora del contraste de los tejidos blandos, la obtención de imágenes en tiempo real durante la irradiación y la posibilidad de optimizar el plan diario en función de la anatomía diaria de los órganos adyacentes.

En un amplio estudio retrospectivo, también se observó una ventaja absoluta en la supervivencia al añadir la radioterapia a la terapia del sistema [28]. Por lo tanto, en los pacientes con carcinoma de vías biliares no resecable que no muestren metástasis en el curso posterior de la terapia sistémica, la radioterapia local adicional debe discutirse siempre de forma interdisciplinar.

¿En qué estructuras está integrado el tratamiento del colangiocarcinoma en el Hospital Universitario?

El tratamiento quirúrgico de los colangiocarcinomas, ya sea mediante resección hepática o pancreática, forma parte de la Medicina Altamente Especializada (HSM) en Suiza. En el Hospital Universitario, los colangiocarcinomas son tratados por especialistas altamente cualificados en colaboración con todos los departamentos médicos. Entre ellos figuran la cirugía hepática y pancreática, la oncología médica, la gastroenterología endoscópica, la radiología intervencionista y la radioterapia. El Hospital Universitario de Zúrich ofrece las opciones de tratamiento más recientes y eficaces para estos tumores y es un centro certificado para el cáncer de hígado, que también incluye los colangiocarcinomas. Los tratamientos de todos los pacientes diagnosticados de colangiocarcinoma están integrados en las estructuras del Centro de Tumores Hepáticos del Centro Oncológico Integral de Zúrich (CCCZ) y del Centro Suizo de Enfermedades del Hígado, el Páncreas y las Vías Biliares (Swiss HPB Center). Los pacientes son discutidos semanalmente en una junta interdisciplinar de tumores, que se centra en los tumores de hígado, páncreas y vías biliares. No sólo se determinan los diagnósticos complementarios necesarios y las posibles estrategias de tratamiento en el momento del diagnóstico inicial, sino que también se discuten los resultados posterapéuticos y los intervalos de control necesarios o las terapias secundarias. Además, nuestros pacientes tienen la oportunidad de participar en estudios científicos realizados en el Hospital Universitario y pueden beneficiarse adicionalmente de las innovaciones.

Mensajes para llevarse a casa

• Los colangiocarcinomas intrahepáticos muestran un aumento mundial, mientras que se observa una tendencia a la baja en los colangiocarcinomas extrahepáticos.
• Si se sospecha un tumor de la vía biliar, el paciente debe ser remitido a un centro especializado lo antes posible; la participación de un equipo multidisciplinar y de una junta tumoral es crucial.
• Las resecciones tumorales de los colangiocarcinomas forman parte de la medicina altamente especializada en Suiza y a menudo requieren procedimientos intervencionistas endoscópicos y radiológicos para la preparación preoperatoria.
• Los colangiocarcinomas perihiliares (tumores de Klatskin), que se localizan principalmente en la bifurcación de los conductos biliares, también pueden curarse con un trasplante de hígado en casos seleccionados y con la aplicación de un concepto terapéutico multidisciplinar.
• Para los colangiocarcinomas intrahepáticos, puede considerarse la quimioterapia sistémica y locorregional combinadas; las tasas de respuesta son superiores al 60%.
• Siempre debe tenerse en cuenta la patología molecular, especialmente en el colangiocarcinoma intrahepático, para identificar los impulsores oncogénicos que permitan una terapia molecularmente dirigida.

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