Un adversario desafiante

Con una mediana de supervivencia de unos dos años, el pronóstico del cáncer colorrectal metastásico sigue siendo malo. Las nuevas opciones terapéuticas han supuesto una ligera mejora en los últimos años, pero han faltado grandes avances. La Reunión Anual de la ASCO de este año también se centró en los detalles. Sin embargo, se presentaron algunas ideas interesantes sobre la optimización de la terapia de primera línea.

Incluso en la terapia de primera línea establecida para el carcinoma colorrectal metastásico, quedan muchas preguntas sin respuesta. Por ejemplo, no está claro si la adición de un anticuerpo anti-EGFR es superior a la del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab al FOLFOXIRI en tumores sin mutación RAS. Hasta ahora, esto sólo se ha estudiado prospectivamente para FOLFIRI, e incluso aquí aún no se ha aclarado de forma concluyente. Otra cuestión sobre la que se presentaron por primera vez datos prospectivos en la reunión anual de la ASCO de este año es el beneficio del tratamiento dirigido contra el EGFR en presencia de una mutación BRAFV600E. Además, se debatió la optimización de la terapia de mantenimiento.

Intensificación de la terapia: la batalla de los puntos de ataque

Dependiendo de la localización del tumor y de la presencia de mutaciones, la quimioterapia para el carcinoma colorrectal metastásico se complementa actualmente con un anticuerpo anti-EGFR o con el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab. El bevacizumab se utiliza sobre todo en los tumores del lado derecho con mutación RAS o BRAF (Fig. 1) [1]. Si no hay ni una mutación RAS ni una BRAF, se suele utilizar un anticuerpo anti-EGFR como el cetuximab además de la quimioterapia. En particular, en la reunión anual de la ASCO se analizó más detenidamente el uso del cetuximab en los tumores con mutación de BRAF, así como la superioridad de los anticuerpos anti-EGFR en los carcinomas colorrectales de tipo salvaje RAS. La conclusión de los dos estudios: por el momento, es probable que todo siga como está. Pero a partir de una base de datos más amplia.

El ensayo japonés de fase II DEEPER [2] investigó hasta qué punto está justificada la administración preferente de cetuximab en tumores sin mutación RAS. Fue el primero en comparar la adición de cetuximab con la de bevacizumab a FOLFOXIRI (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán) en el tratamiento de primera línea. Hace unos años, ya se compararon directamente los dos fármacos en esta indicación, pero entonces en combinación con FOLFIRI (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán) [3]. En los tumores del lado izquierdo, este último estudio demostró la superioridad del anticuerpo anti-EGFR cetuximab en términos de supervivencia global, pero no se observaron diferencias en la supervivencia libre de progresión (SLP). En un análisis de la profundidad de la respuesta, los tumores se redujeron en una mediana del 48,9% con el tratamiento con cetuximab y del 32,3% con la administración de bevacizumab [4]. El actual estudio DEEPER, que incluyó a 360 pacientes, presentó resultados similares. También en este caso, la profundidad media de la respuesta fue mayor con cetuximab que con bevacizumab, independientemente de la localización del tumor, aunque el efecto fue más pronunciado en los tumores del lado izquierdo. No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la tasa de respuesta global, que fue de alrededor del 70%, la tasa de control de la enfermedad y la tasa de resección R0. Sin embargo, la proporción de remisiones completas fue mayor con cetuximab (6,3%) que con bevacizumab (2,3%). La mediana de la supervivencia global (SG) y la SLP sólo se presentaron juntas para ambos brazos y fueron de 37,6 y 12,7 meses respectivamente, buenos valores en general. En resumen, FOLFOXIRI + cetuximab parece ser superior, especialmente para los tumores izquierdos de tipo RAS salvaje. Sin embargo, aún no puede evaluarse la transferibilidad de la profundidad de la respuesta a la SLP y la SG.

A diferencia de los carcinomas colorrectales sin mutación RAS, se recomienda el uso del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab para aquellos con mutación BRAFV600E. Sin embargo, no se dispone de datos prospectivos sobre el uso de anticuerpos anti-EGFR en tumores metastásicos de primera línea con mutación BRAFV600E y RAS de tipo salvaje. Dos metaanálisis con la misma base de datos llegaron a resultados contradictorios con respecto a esta cuestión [5,6]. Por primera vez, el ensayo aleatorizado de fase II FIRE-4.5 ha proporcionado una investigación prospectiva [7]. Con 109 pacientes, se comparó la adición de bevacizumab a hasta 12 ciclos de FOLFOXIRI con la de cetuximab. En cuanto al criterio de valoración primario de la tasa de respuesta objetiva (TRO), el bevacizumab mostró una ventaja numérica con una TRO del 60% frente al 49,2% con el tratamiento con cetuximab, pero sin significación estadística. La tasa de control de la enfermedad y la SG también tendieron a ser mejores con bevacizumab, pero sin alcanzar significación estadística. La tendencia a favor del anticuerpo anti-VEGF se mantuvo en todos los subgrupos, pero fue especialmente pronunciada en los mayores de 65 años y en los hombres. En general, la adición de bevacizumab a los tumores con mutación BRAFV600E parece ser superior al cetuximab, por lo que el tratamiento según las directrices actuales resulta adecuado. Lo que los resultados no pueden ocultar es el pronóstico aún extremadamente malo en este grupo de pacientes – bajo tratamiento con bevacizumab y FOLFOXIRI, la mediana de SLP fue de 10,1 meses con una mediana de supervivencia global de sólo 17,1 meses. La necesidad médica de mejores opciones terapéuticas sigue siendo elevada. Un posible rayo de esperanza podría ser el estudio BREAKWATER, actualmente en curso. Se investiga la combinación de quimioterapia con el inhibidor de BRAF encorafenib y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAFV600E.

Noticias sobre la terapia de mantenimiento

En la reunión anual de la ASCO también se presentaron dos estudios interesantes en el campo del mantenimiento. Por un lado, se trataba de la terapia de mantenimiento óptima para los pacientes que reciben FOLFOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino) en combinación con el anticuerpo anti-EGFR panitumumab en la primera línea de tratamiento. Por otro lado, la terapia de mantenimiento con capecitabina se comparó con una interrupción de la terapia. La supervivencia libre de progresión fue muy inferior a un año en todos los casos – y en todos los casos es importante hacer una cuidadosa evaluación coste-beneficio.

Tras confirmar previamente la superioridad de la terapia de mantenimiento con 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (LV) en combinación con panitumumab sobre el panitumumab solo, el estudio PANAMA abordó ahora la cuestión de si la combinación de 5-FU/LV y panitumumab es también superior al 5-FU/LV solo [8]. Para ello, los autores investigaron ambas opciones en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico sin mutación RAS que habían recibido previamente FOLFOX panitumumab. Hasta ahora, el 5-FU/LV ha sido la columna vertebral de la mayoría de las terapias de mantenimiento. Y el estudio PANAMA lo demuestra claramente: esta columna vertebral debe complementarse con panitumumab en pacientes pretratados adecuadamente. Esto se debe a que desde el momento de la aleatorización, es decir, tras la terapia de primera línea, la mediana de la SLP con 5-FU/LV + panitumumab fue de 8,8 meses, mientras que con la terapia de mantenimiento con 5-FU/LV sola fue de 5,7 meses (p=0,014). Los datos sobre la supervivencia global aún están por ver.

La utilidad de la terapia de mantenimiento per se se cuestionó en el estudio FOCUS4-N [9]. Se comparó el mantenimiento con capecitabina con la monitorización de pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad estaba estable tras 16 semanas de tratamiento de primera línea. Se analizó la progresión del tumor y la calidad de vida de los 254 pacientes incluidos. Estudios anteriores han demostrado que la combinación de capecitabina y bevacizumab prolonga la SLP pero no parece tener efectos estadísticamente significativos sobre la supervivencia global [10]. El ensayo FOCUS4-N también demostró un beneficio significativo en la SLP con la terapia de mantenimiento. Mientras que la mediana de la SLP con capecitabina fue de 8,84 meses, sin terapia fue de unos escasos 1,87 meses. Sin embargo, no hubo diferencias en la calidad de vida ni toxicidad significativa con el tratamiento con capecitabina. En particular, hubo una alta incidencia de diarrea, náuseas, fatiga y polineuropatía. Por lo tanto, la terapia de mantenimiento debe analizarse en detalle, teniendo en cuenta diversos factores, a diferencia de las denominadas vacaciones terapéuticas. Esto se debe a que el mantenimiento con los agentes actualmente disponibles prolonga el tiempo hasta que se hace necesaria la terapia de segunda línea, pero también conlleva toxicidad.

Fuente: Conferencia destacada “Cáncer del tracto gastrointestinal inferior”, Prof. Sebastian Stintzing, MD, ASCO Direct, 08.06.2021.

Literatura:

Hofheinz R-D, et al: Cáncer de colon – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html#ID0ER3AE (último acceso 03.07.2021).
Tsuji A, et al: The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumours: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3501.
Heinemann V, et al: FOLFIRI más cetuximab o bevacizumab para el cáncer colorrectal avanzado: supervivencia final y análisis por protocolo de FIRE-3, un ensayo clínico aleatorizado. Br J Cancer. 2021; 124(3): 587-594.
Stintzing S, et al: FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico (FIRE-3): un análisis post-hoc de la dinámica tumoral en el subgrupo final de tipo salvaje RAS de este ensayo aleatorizado abierto de fase 3. Lancet Oncol. 2016; 17(10): 1426-1434.
Rowland A, et al: Metaanálisis de la mutación BRAF como biomarcador predictivo del beneficio de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR para el cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS salvaje. Br J Cancer. 2015; 112(12): 1888-1894.
Pietrantonio F, et al: Papel predictivo de las mutaciones BRAF en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que reciben cetuximab y panitumumab: un metaanálisis. Eur J Cancer. 2015; 51(5): 587-594.
Stintzing S, et al: Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase-II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3502.
Modest DP, et al: Terapia de mantenimiento con 5-fluorouracilo/leucovorina (5FU/LV) más panitumumab (pmab) o 5FU/LV solo en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de tipo RAS salvaje (WT) – el ensayo PANAMA (AIO KRK 0212). Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3503.
Adams R, et al: Capecitabina oral de mantenimiento frente a monitorización activa para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) estables o con respuesta tras 16 semanas de tratamiento de primera línea: Resultados del ensayo aleatorizado FOCUS4-N. Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3504.
Goey KKH, et al: Tratamiento de mantenimiento con capecitabina y bevacizumab frente a observación en el cáncer colorrectal metastásico: resultados actualizados y análisis de subgrupos moleculares del estudio de fase 3 CAIRO3. Ann Oncol. 2017; 28(9): 2128-2134.