Los problemas cardiacos provocan una alteración de la actividad genética en el centro de la memoria del cerebro, a partir de la cual se desarrollan pérdidas cognitivas. Investigadores del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE), el Centro Médico Universitario de Gotinga (UMG) y el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK) han llegado a esta conclusión basándose en estudios de laboratorio. Creen haber encontrado una posible causa del mayor riesgo de demencia en personas con problemas cardiacos. En ratones, un fármaco que afecta a la actividad de los genes alivió los déficits mentales. Los expertos implicados ven estos resultados como posibles puntos de partida para las terapias.
Sólo en Alemania, alrededor de cuatro millones de personas están afectadas por la llamada insuficiencia cardiaca: Su músculo cardiaco es demasiado débil para bombear suficiente sangre a través del cuerpo y, por lo tanto, está patológicamente agrandado. La forma física y la calidad de vida se resienten en consecuencia. Además, las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia. “Las personas con problemas cardiológicos y, en particular, con insuficiencia cardiaca pueden experimentar déficits cognitivos notables y un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Entre las posibles razones se encuentran el suministro deficiente de sangre al cerebro y los trastornos del hipocampo, que es el centro de control de la memoria”, explica André Fischer, jefe del grupo de investigación en el centro DZNE de Gotinga y profesor del Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de la UMG. “Sin embargo, faltan terapias para tratar eficazmente los déficits cognitivos de las personas con problemas cardiacos. Esto se debe a que no está del todo claro qué disfunciones se desencadenan en las células nerviosas en primer lugar. Hasta ahora no ha habido datos al respecto”.
Células estresadas
Un equipo dirigido por el Prof. André Fischer y el Prof. Karl Toischer, del Departamento de Cardiología y Neumología de la UMG y del centro DZHK de Gotinga, presenta ahora por primera vez resultados al respecto. Los investigadores observaron en ratones que se desarrollaba una alteración de la actividad genética en el hipocampo como consecuencia de los problemas cardíacos. “En las pruebas de memoria, los ratones con insuficiencia cardiaca obtuvieron resultados significativamente peores que sus compañeros sanos”, explica Fischer. A continuación estudiamos las neuronas del hipocampo. En los ratones con insuficiencia cardiaca, encontramos un aumento de las señales de estrés y una alteración de la actividad génica en las neuronas.”
Bobinados apretados
El genoma de un ratón -y también el de un ser humano- comprende alrededor de 20.000 genes cada uno. En cada célula, sin embargo, sólo una parte está activa, encendida, por así decirlo. No se trata de un simple estado de encendido o apagado: la actividad puede ser fuerte o menos fuerte. Esto depende, entre otras cosas, de lo apretado que esté el ADN -la molécula en forma de hilo que transporta la información genética- y de lo accesibles que sean los genes que contiene. Tanto en ratones como en humanos, el ADN tiene más de un metro de longitud. Pero en una célula, la molécula está tan comprimida que cabe en el núcleo celular. “Los genes sólo pueden estar activos si son accesibles a la maquinaria de la célula. Para ello, el ADN debe enrollarse un poco más flojo en los puntos adecuados. Similar a un ovillo de hilo del que sobresalen bucles”, dice Fischer. En los ratones con problemas cardiacos, según el estudio actual, el ADN de las células nerviosas estaba más enrollado que en los congéneres sanos. Varios genes importantes para la función del hipocampo estaban, por tanto, menos activos que en los animales sanos.
El fármaco mejoró la memoria
Los científicos identificaron cambios químicos en las histonas como la causa del enrollamiento apretado. Se trata de proteínas especiales: en cierto modo, actúan como carretes de hilo alrededor de los cuales se enrolla el ADN. El grupo de investigación de Fischer lleva tiempo trabajando en las histonas y otros agentes que influyen en la actividad de los genes; en la jerga técnica se denominan “mecanismos epigenéticos”. En este contexto, los investigadores también investigan sustancias activas y han podido demostrar en estudios anteriores que el medicamento contra el cáncer “vorinostat” puede aliviar los problemas de memoria genéticos y relacionados con la edad en ratones. Mientras tanto, se está investigando el vorinostat para la terapia de personas con enfermedad de Alzheimer en el marco de un ensayo clínico en el DZNE. En el estudio actual, los investigadores administraron este compuesto a ratones con insuficiencia cardiaca. Conclusión: La capacidad de bombeo del corazón no cambió significativamente, pero mejoró el rendimiento de la memoria. “Se ha demostrado que el vorinostat actúa sobre las histonas y, por tanto, sobre la actividad de los genes. Nuestro estudio proporciona así los primeros indicios de los procesos moleculares que contribuyen a los trastornos cognitivos en los problemas cardiacos y muestra posibles puntos de partida para la terapia”, comenta Fischer sobre los resultados. “El hecho es, sin embargo, que aún no comprendemos por qué se altera la actividad genética en el hipocampo como consecuencia de la insuficiencia cardiaca. ¿Qué papel desempeña el suministro insuficiente de sangre al cerebro? ¿Existen quizás sustancias liberadas por el corazón enfermo que tengan un efecto sobre las histonas? Queremos investigarlo en pacientes con problemas cardíacos. Como en nuestro estudio actual, en el que participaron expertos de la neurociencia y la investigación cardiaca, queremos abordar estas cuestiones de forma interdisciplinar.”
Publicación original:
La expresión genética epigenética vincula la insuficiencia cardiaca al deterioro de la memoria, Rezaul Islam et al, EMBO Molecular Medicine (2021), URL: https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911900
