Un diagnóstico de exclusión con muchas opciones de tratamiento

La inmunotrombocitopenia (PTI) es una enfermedad autoinmune que puede observarse con frecuencia en la infancia y la adolescencia, así como en personas mayores de 60 años. Se trata de un diagnóstico de exclusión. Los niveles muy bajos de plaquetas, en particular, se asocian a una mayor morbilidad y mortalidad. Por tanto, se recomienda el tratamiento en caso de valores de plaquetas <30 G/l (en caso de hemorragia o riesgo de hemorragia [por ejemplo, en pacientes que toman ^Aspirina®] también en valores superiores) o en caso de descenso rápido de las plaquetas. Antes de tomar medidas específicas, deben suspenderse los medicamentos que influyen en la coagulación (por ejemplo, los AINE). En la PTI recién diagnosticada en adultos sin causas secundarias y sin hemorragias graves, la terapia de primera línea con esteroides es la prioridad. Las inmunoglobulinas se utilizan principalmente en casos de recuento muy bajo de plaquetas y/o hemorragias importantes. Pero sólo tienen un efecto a corto plazo. Las plaquetas sólo deben utilizarse en casos excepcionales de hemorragia potencialmente mortal. En la segunda línea, el tratamiento es individualizado. Las opciones van desde la esplenectomía hasta el rituximab, que no tiene autorización de comercialización en Suiza para esta indicación, pasando por los agonistas de la trombopoyetina eltrombopag y el romiplostim.

La inmunotrombocitopenia (PTI) solía denominarse púrpura trombocitopénica idiopática o enfermedad de Werlhof. Sin embargo, el término inmunotrombocitopenia debería utilizarse de forma general en la actualidad, ya que representa mejor la patogénesis. La PTI es una enfermedad autoinmune que tiene una incidencia de 20-100/millón/año, según las fuentes [1,2]. Lo más probable es que la gran dispersión tenga que ver con el hecho de que la PTI es un diagnóstico de exclusión y, por lo tanto, según el alcance de la exploración, no se detectaron todas las causas secundarias. Generalmente, se requiere un valor de plaquetas <100 G/l para el diagnóstico [3].

La enfermedad tiene dos picos de edad. Una se da en la infancia y la adolescencia, la otra en personas mayores de 60 años. La PTI sigue un curso crónico en aproximadamente un tercio de los niños, mientras que en los adultos debe esperarse un curso crónico en dos tercios. Según la duración de la enfermedad, hablamos de PTI recién diagnosticada (si el curso de la enfermedad es inferior a tres meses), PTI persistente (si el curso de la enfermedad es de entre tres y doce meses) y PTI crónica (si el curso de la enfermedad es superior a doce meses). Dependiendo de si en la exploración se encuentra una enfermedad concomitante asociada a la PTI, se habla de PTI secundaria o, en ausencia de tal enfermedad, de PTI primaria.

Aclaración de la trombocitopenia

La PTI es un diagnóstico de exclusión, por lo que deben descartarse otras causas de niveles bajos de plaquetas. La tabla 1 ofrece una visión general del diagnóstico diferencial de la trombocitopenia. En la trombocitopenia aislada, el primer paso es excluir la pseudotrombocitopenia. Clínicamente, estos pacientes no muestran ninguna hemorragia a pesar de que sus niveles de plaquetas están muy reducidos. El diagnóstico puede hacerse microscópicamente y el recuento de plaquetas de la sangre citratada es casi siempre normal.

Si está claro que la trombocitopenia no es sólo un fenómeno de laboratorio, suele ser aconsejable realizar un esclarecimiento y un examen de laboratorio más o menos normalizados (tab. 2).

Por un lado, la clarificación pretende reconocer las formas secundarias y, por otro, detectar trastornos adicionales de la coagulación que aumentan aún más el riesgo de hemorragia. Por supuesto, se recomienda un examen clínico general. Sin embargo, debe prestarse especial atención a los signos hemorrágicos, la linfadenopatía, la esplenomegalia y los cambios hepáticos. En la infancia, también debe prestarse atención a los cambios en el contexto de los trastornos sindrómicos congénitos [4]. A menudo, también se encuentran antecedentes familiares positivos de trombopenia en los trastornos congénitos. Para evitar un tratamiento incorrecto, debe prestarse gran atención a este punto, sobre todo en los pacientes más jóvenes.

También es importante realizar un historial de medicación preciso [5]. Medicamentos comunes como el paracetamol o la piperacilina ya se han relacionado con la PTI [5]. La exposición a la heparina debe descartarse siempre de forma activa, ya que la trombocitopenia inducida por heparina se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad y puede aparecer incluso días después de la última breve exposición a la heparina [6]. La trombocitopenia inducida por heparina se trata de forma diferente a la PTI como afección protrombogénica.

La aparición de PTI tras las vacunaciones también puede observarse con frecuencia y es especialmente conocida con la vacuna triple vírica (sarampión, paperas, rubéola) [7]. Dado que prácticamente siempre se produce una curación espontánea en el curso y que la tasa de PTI es mayor en caso de infección normal con estos patógenos, esta conexión no es una excusa para prescindir de las vacunas. Además, las vacunas no están contraindicadas en caso de antecedentes de PTI. Si se está a punto de recibir una segunda vacunación tras, por ejemplo, una PTI inducida por la triple vírica, se recomienda una determinación del título de vacunación para determinar el procedimiento a seguir [8].

Riesgo y síntomas de la PTI

El peligro de la PTI son las hemorragias. Se ha demostrado una correlación entre la PTI y la esperanza de vida [9]. Los niveles muy bajos de plaquetas, en particular, se asocian a una mayor morbilidad y mortalidad [10]. Por lo tanto, se recomienda el tratamiento para los niveles de plaquetas <30 G/l (en caso de hemorragia o de mayor riesgo de hemorragia, por ejemplo, en caso de medicación necesaria [por ejemplo, Aspirina®, ^Marcoumar®], también para niveles más altos) o en caso de un descenso rápido de las plaquetas [8].

Además de las hemorragias evidentes, los estudios de los últimos años también han demostrado que la fatiga general es un signo de PTI. No puede decirse con absoluta certeza si esta fatiga puede explicarse únicamente por la actividad defectuosa del sistema inmunitario o si es consecuencia del estrés psicológico provocado por una posible hemorragia. Bajo terapia, la fatiga podría verse influida positivamente en cualquier caso [11].

Terapia en primera línea

Antes de tomar medidas específicas, cualquier trombocitopenia confirmada debe ir precedida de la interrupción de los fármacos que influyen en la coagulación (por ejemplo, los AINE). El ácido tranexámico también puede considerarse una medida inicial inespecífica para las hemorragias. Sin embargo, su uso debe ser siempre proporcional al riesgo potencial de trombosis, ya que existe riesgo de trombosis incluso con niveles bajos de plaquetas.

En la PTI recién diagnosticada en adultos sin causas secundarias y sin hemorragias graves, la terapia de primera línea con esteroides es la prioridad. En caso de posibles contraindicaciones a los esteroides o de un posible linfoma, se recomiendan las inmunoglobulinas como alternativa, ya que no interfieren en la evaluación de una posible linfoproliferación.

Siempre que sea posible, debe tomarse un tubo de suero antes de la administración para que no se alteren los resultados serológicos. Sin embargo, el control a largo plazo del recuento de plaquetas no puede lograrse con inmunoglobulinas, aunque esta terapia suele conseguir el aumento más rápido de plaquetas [12]. Las plaquetas sólo deben utilizarse en casos excepcionales de hemorragia potencialmente mortal, ya que también son eliminadas rápidamente por los anticuerpos. Si se utilizan plaquetas, la determinación de un valor horario es importante porque puede apoyar o cuestionar aún más el diagnóstico. Las dosis y el tratamiento previo y posterior Las desventajas de las terapias se enumeran en la tabla 3 .

Específicamente, con la terapia de prednisona, se debe tener cuidado de retirar lentamente la terapia [13]. Sin embargo, debido a los efectos secundarios a largo plazo, la terapia con esteroides debe considerarse un fracaso si la dosis de prednisona no puede reducirse por debajo de 10 mg/día sin que las plaquetas vuelvan a descender a niveles que requieran tratamiento. Para reducir estos efectos secundarios, se introdujo la terapia con dexametasona 40 mg/d durante cuatro días cada 28 días [14]. Esta terapia parece tener una tasa de remisión a largo plazo ligeramente mejor (hasta el 50%).

Terapia en segunda línea

La elección de la terapia posterior debe hacerse individualmente. La esplenectomía sigue teniendo muy buena respuesta a largo plazo y hoy en día puede realizarse con métodos laparoscópicos con gran seguridad [15]. Además de la morbilidad y la mortalidad perioperatorias tempranas, los riesgos a más largo plazo de la sepsis posplenectomía (OPSI) son los más temidos. Aunque puede reducirse en gran medida mediante las vacunas obligatorias contra el neumococo, el meningococo y el haemophilus, no puede prevenirse por completo. Las enfermedades parasitarias también son más peligrosas tras una esplenectomía [16]. El riesgo de hipertensión pulmonar, una complicación observada tras la esplenectomía en pacientes con membranopatías eritrocitarias, aún no se ha investigado sistemáticamente en el contexto de la PTI [17,18]. Por las razones antes mencionadas, la esplenectomía sólo suele realizarse en la tercera o cuarta línea de terapia, a pesar del muy buen éxito a largo plazo (dos tercios de los pacientes están libres de terapia).

Como alternativa, se utiliza rituximab, que no tiene autorización de comercialización en Suiza para esta indicación, o los agonistas de la trombopoyetina eltrombopag y romiplostim. El rituximab muestra un buen perfil de seguridad. Sin embargo, la hepatitis B debe excluirse antes de la terapia y el uso en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia humoral variable (CVID) debe evaluarse de forma individual. Un nuevo ensayo aleatorizado no mostró una mayor tasa de respuesta en la segunda línea de terapia en comparación con el placebo [19]. Sin embargo, los pacientes que respondieron fueron capaces de mantener la respuesta durante más tiempo. La tasa de respuesta a largo plazo es limitada, pero puede mejorarse con la administración simultánea de dexametasona y posiblemente ciclosporina [20]. La gran ventaja es el tiempo limitado de administración. Por el contrario, los agonistas de la TPO muestran una tasa de respuesta muy buena, pero deben administrarse indefinidamente, salvo en unos pocos casos individuales, para mantener la respuesta [21,22]. También debe tenerse en cuenta una latencia de acción de aproximadamente una semana, por lo que la terapia no es una opción de emergencia.

No existe una comparación directa de los dos tratamientos, por lo que sobre todo el modo de administración es un punto importante para la elección de la terapia. El romiplostim se administra por vía subcutánea una vez a la semana. No hay interacciones con alimentos u otros medicamentos y la tolerancia gastrointestinal no es un problema. Eltrombopag puede administrarse fácilmente en forma de comprimido, lo que puede ser un argumento para los pacientes que viajan mucho, por ejemplo. Por el contrario, hay que tener en cuenta ciertas restricciones alimentarias (cationes polivalentes) e interacciones.

Se investigó específicamente la influencia de los nuevos fármacos sobre los síntomas constitutivos y la calidad de vida. Ambos parámetros podrían verse influidos positivamente [23]. Si una capacidad de rendimiento reducida en ausencia de una indicación de tratamiento farmacológico debe considerarse una indicación en sí misma es una cuestión abierta. En cualquier caso, el artículo no figura en la lista de indicaciones.

Recientemente, se ha podido constatar un aumento de la desialilación con los anticuerpos GPIbIX, lo que conduce a una degradación de las plaquetas a través del receptor Ashwell-Morell en el hígado y explica así el efecto reducido de diversas formas de terapia [24,25]. Si el uso de inhibidores de la neuraminidasa podría tener una influencia positiva en este caso es una cuestión abierta [26].

Literatura:

1. Cines DB, Blanchette VS: Púrpura trombocitopénica inmunitaria. N Engl J Med 2002; 346(13): 995-1008.
2. Moulis G, et al: Epidemiología de la trombocitopenia inmunitaria incidente: un estudio poblacional a escala nacional en Francia. Sangre 2014; 124(22): 3308-3315.
3. Rodeghiero F, et al: Normalización de la terminología, las definiciones y los criterios de resultado en la púrpura trombocitopénica inmunitaria de adultos y niños: informe de un grupo de trabajo internacional. Sangre 2009; 113(11): 2386-2393.
4. Lambert MP: Qué hacer ante la sospecha de un trastorno plaquetario hereditario. Hematología Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 377-383.
5. Reese JA, et al: Identificación de fármacos que causan trombocitopenia aguda: un análisis mediante 3 métodos distintos. Sangre 2010; 116(12): 2127-2133.
6. Refaai MA, et al: Trombocitopenia inducida por heparina de aparición tardía, tromboembolismo venoso y trombosis venosa cerebral: una consecuencia de los “enjuagues” de heparina. Thromb Haemost 2007; 98(5): 1139-1140.
7. Rajantie J, et al: Púrpura trombocitopénica asociada a la vacunación en niños. Vaccine 2007; 25(10): 1838-1840.
8. Neunert C, et al: Guía de práctica basada en la evidencia de la Sociedad Americana de Hematología 2011 para la trombocitopenia inmunitaria. Sangre 2011; 117(16): 4190-4207.
9. Cohen YC, et al: El riesgo de hemorragia y la historia natural de la púrpura trombocitopénica idiopática en pacientes con recuentos plaquetarios persistentemente bajos. Arch Intern Med 2000; 160(11): 1630-1638.
10. Portielje JE, et al: Morbilidad y mortalidad en adultos con púrpura trombocitopénica idiopática. Sangre 2001; 97(9): 2549-2554.
11. George JN, et al: Mejora de la calidad de vida de los pacientes con púrpura trombocitopénica inmune crónica tratados con romiplostim: resultados de dos ensayos aleatorizados controlados con placebo. Br J Haematol 2009; 144(3): 409-415.
12. Imbach P: Púrpura trombocitopénica inmune e inmunoglobulina intravenosa. Cáncer 1991; 68(6 Suppl): 1422-1425.
13. Neunert C, et al: Guía de práctica basada en la evidencia de la Sociedad Americana de Hematología 2011 para la trombocitopenia inmunitaria. Sangre 2011; 117(16): 4190-4207.
14. Cheng Y, et al: Tratamiento inicial de la púrpura trombocitopénica inmunitaria con dosis altas de dexametasona. N Engl J Med 2003; 349(9): 831-836.
15. Kojouri K, et al: Esplenectomía para pacientes adultos con púrpura trombocitopénica idiopática: una revisión sistemática para evaluar las respuestas del recuento de plaquetas a largo plazo, la predicción de la respuesta y las complicaciones quirúrgicas. Sangre 2004; 104(9): 2623-2634.
16. Demar M, et al: Paludismo por Plasmodium falciparum en pacientes esplenectomizados: informe de dos casos en la Guayana Francesa y revisión bibliográfica. Am J Trop Med Hyg 2004; 71(3): 290-293.
17. Das A, et al: Factores de riesgo de tromboembolismo e hipertensión arterial pulmonar tras la esplenectomía en niños con esferocitosis hereditaria. Cáncer de sangre pediátrico 2014; 61(1): 29-33.
18. Schwartz J, et al: Seguimiento a largo plazo tras una esplenectomía realizada por púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI). Am J Hematol 2003; 72(2): 94-98.
19. Ghanima W, et al: Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9978): 1653-1661.
20. Choi PY, et al: Una nueva terapia triple para la PTI que utiliza dosis altas de dexametasona, dosis bajas de rituximab y ciclosporina (TT4). Sangre 2015; 126(4): 500-503.
21. Cheng G, et al: Eltrombopag para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria crónica (RAISE): un estudio aleatorizado de fase 3 de 6 meses de duración. Lancet 2011; 377(9763): 393-402.
22. Bussel JB, et al: AMG 531, una proteína estimulante de la trombopoyesis, para la PTI crónica. N Engl J Med 2006; 355(16): 1672-1681.
23. Kuter DJ, et al: Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con trombocitopenia inmunitaria no esplenectomizados que reciben romiplostim o tratamiento médico estándar. Am J Hematol 2012; 87(5): 558-561.
24. Li J, et al: Desialilación plaquetaria grave en un paciente con trombocitopenia inmunitaria mediada por anticuerpos contra la glicoproteína Ib/IX y hemorragia pulmonar mortal. Haematologica 2014; 99(4): e61-63.
25. Li J, et al: La desialilación es un mecanismo de aclaramiento plaquetario independiente de Fc y una diana terapéutica en la trombocitopenia inmunitaria. Nat Commun 2015; 6: 7737.
26.  Shao L, et al: Tratamiento exitoso con fosfato de oseltamivir en un paciente con trombocitopenia inmunitaria crónica positivo para autoanticuerpo anti-GPIb/IX. Plaquetas 2015; 26(5): 495-497.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2016; 4(2): 6-9