Una mejor comprensión de la patogénesis de las enfermedades psoriásicas ha contribuido a una nueva generación de productos biológicos en los últimos años. Los representantes modernos actualmente aprobados de este grupo de sistemas terapéuticos interactúan todos con la respuesta inmunitaria Th17. Debido a la multitud de opciones de terapia sistémica, la elección del tratamiento individualmente adecuado se ha convertido en todo un reto.
La gama de sustancias activas de aplicación sistémica se ha ampliado considerablemente en las dos últimas décadas. Aunque el espectro para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave* se limitaba inicialmente a las terapias del sistema oral metotrexato, ciclosporina, acitretina, dimetilfumarato y apremilast, en la actualidad se dispone de un gran número de productos biológicos y biosimilares más modernos, además de los inhibidores del TNF-α. Este desarrollo se basa en una comprensión cada vez más diferenciada de la base patogenética de la psoriasis. Como se sabe ahora, la respuesta inmunitaria Th17 en particular, con sus citocinas IL23 e IL17, desempeña un papel central [10]. Esta es la base de la nueva generación de productos biológicos que interactúan con la respuesta inmunitaria Th17 (Fig. 1) [2].
* BSA = Superficie corporal >10%, PASI = Índice de área y gravedad de la psoriasis >10, DLQI = Índice de calidad de vida dermatológica >10
Según los conocimientos actuales, la psoriasis se considera una enfermedad sistémica en la que existe una desregulación del sistema inmunológico determinada genéticamente y se produce autoinmunidad contra los antígenos de la piel propios del organismo. También son frecuentes los trastornos comórbidos. En la artritis psoriásica, además de las manifestaciones cutáneas, son características las molestias reumáticas articulares. Además, las enfermedades intestinales, la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son comorbilidades frecuentes. Además, la prevalencia de enfermedades mentales como los trastornos de ansiedad y la depresión también aumenta en los psoriásicos. Mientras que PASI-50 o PASI-75 solían ser objetivos realistas para el tratamiento de la psoriasis, en la actualidad PASI-90 y PASI-100 entran dentro de lo posible [3]. Sin embargo, con tantos biológicos disponibles, elegir el tratamiento individual óptimo para la psoriasis moderada a grave se convierte en todo un reto.
Terapia adaptada al paciente
Los factores de decisión para la terapia del sistema pueden dividirse en cuatro grupos (Resumen 1): Criterios clínicos, características del fármaco, características del paciente, aprobación y regulación [8]. Como base para la selección del tratamiento, deberían aclararse otros criterios en casos individuales, además de las recomendaciones basadas en pruebas de las directrices actuales. Se necesitan más estudios para comprender mejor factores como la eficacia a largo plazo, la duración hasta la respuesta, la seguridad y el impacto en las comorbilidades. Unos datos empíricos válidos pueden facilitar la oferta de una terapia individualmente adecuada que se caracterice por una piel sin apariencia a largo plazo, una larga supervivencia del fármaco y una elevada puntuación de satisfacción del paciente [9]. También es importante tener en cuenta las preferencias del paciente. En general, la rápida mejoría de los síntomas cutáneos y la ausencia de lesiones son algunos de los criterios de éxito más importantes [1]. Según los datos de la Red Dermatológica Suiza de Terapias Dirigidas (SDTT), la edad y el sexo son factores estratificadores con respecto a las necesidades de los pacientes. Mientras que los pacientes mayores de 65 años consideran importante una menor frecuencia de consultas médicas, una buena tolerabilidad de la medicación, así como la calidad del sueño y la confianza en la terapia, los pacientes más jóvenes consideran más importante que su vida social no se vea restringida [1].
La pérdida de impacto como reto
Uno de los mayores retos en el desarrollo ulterior de la terapéutica de la psoriasis sistémica está relacionado con la pérdida secundaria de eficacia de los biológicos [3]. Después de un cierto periodo de tratamiento, el efecto de la terapia disminuye con la consecuencia de que se utiliza una sustancia activa diferente. En este contexto, también se habla de “supervivencia del fármaco”, es decir, la duración desde el inicio de una terapia hasta su interrupción [4,11]. Los predictores de la supervivencia de los fármacos pueden ser útiles para elegir entre diferentes biológicos [11]. Un metaanálisis publicado en 2019 identificó varios factores predictivos (incluidos el sexo, la obesidad y la artritis psoriásica) que se consideraron relevantes para la interrupción o la continuación del tratamiento basándose en los datos de 16 estudios de cohortes [12].
También existe un componente psicológico: Para los enfermos de psoriasis que ya se han sometido a varios tratamientos biológicos diferentes, el conocimiento de una posible nueva pérdida de eficacia puede anular las puntuaciones de satisfacción del paciente. Lo que se espera en el futuro es un tratamiento sistémico cuya eficacia dure diez años o más. Las pruebas de los resultados duraderos del tratamiento en estudios a largo plazo nos acercan a este objetivo.
Objetivos moleculares de los diferentes biológicos
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por los linfocitos T. El sistema inmunitario se activa y las células T helper (Th) producen diversas citocinas en la piel, que actúan sobre los queratinocitos epidérmicos y provocan la proliferación excesiva y la diferenciación anormal de los queratinocitos característica de la psoriasis, así como la infiltración con células inflamatorias [2]. Las células Th17, que producen diversos mensajeros mediadores de la inflamación, desempeñan un papel clave [5]. Los factores desencadenantes externos provocan la interacción entre los queratinocitos residentes en la piel, los linfocitos Th17 y las células dendríticas dérmicas y los macrófagos [6]. La activación de los linfocitos Th17 induce la liberación de citoquinas proinflamatorias como la IL-17A, la IL-17F, la IL-22 y el factor de necrosis tumoral(TNF)-α. Éstas, a su vez, actúan sobre los queratinocitos y contribuyen a la hiperplasia epidérmica, la acantosis y la hiperparacaratosis, así como a la activación endotelial, lo que conduce a un mayor reclutamiento de células proinflamatorias como los granulocitos neutrófilos en el tejido cutáneo [6].
La estimulación por factores desencadenantes como el estrés, las infecciones o el tabaquismo puede desencadenar la producción de IL-6 e IL-23 en individuos genéticamente predispuestos, lo que favorece la diferenciación de las células T CD4+ productoras de IL-17A (células Th17). Por otro lado, están implicadas las células Th1, que producen principalmente interferón-γ, que entre otras cosas provoca la destrucción de los queratinocitos de la capa basal [5].
Los diferentes puntos de ataque de varios representantes del grupo de los biológicos se muestran esquemáticamente en la figura 1 [2]. Mientras tanto, existen anticuerpos anti-IL12/23 (ustekinumab), inhibidores de la IL17A (secukinumab, ixekizumab) y bloqueantes de los receptores de la IL17 (brodalumab), así como antagonistas de la IL23 (risankizumab, guskumab, tildrakizumab), además de antagonistas del TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept e infliximab) [6]. Mientras que el inhibidor de IL12/IL23 ustekinumab se une a la subunidad p40 de las citocinas IL12 e IL23, los nuevos inhibidores de IL23 (risankizumab, guselkumab, tildrakizumab) inhiben la subunidad p19 de IL23.
Literatura:
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- Sator P: Estado de la técnica: terapia de la psoriasis vulgar. Focus: Piel y reumatismo, FdR 01|2019, 16.04.2019
- Yawalkar N: Psoriasis sin síntomas: la nueva esperanza para los pacientes. Reunión anual de la SGDV, Basilea 20.09.2019.
- Egeberg A, Bryld LE, Skov L: Supervivencia farmacológica de secukinumab e ixekizumab para la psoriasis en placas de moderada a grave. J Am Acad Dermatol 2019; 81(1): 173-178.
- Eyerich K: Psoriasis – ¿Hacia dónde nos dirigimos? Conferencia clave 3, presentación de diapositivas, Prof. Dr. med. Kilian Eyerich, TU München, Reunión anual de la SGDV, Basilea 20.09.2019.
- Wild J, Wegner J, Karbach S: De la piel al sistema vascular: psoriasis y riesgo cardiovascular. Cardiología 2020; 14, 205-211.
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- Mourad A, et al: Factores que predicen la persistencia de los fármacos biológicos en la psoriasis: revisión sistemática y metaanálisis. Br J Dermatol 2019; 181: 450-458.
- Yiu ZZN: Supervivencia farmacológica de adalimumab, ustekinumab y secukinumab en pacientes con psoriasis: estudio prospectivo de cohortes del Registro de Biológicos e Inmunomoduladores de la Asociación Británica de Dermatólogos (BADBIR). BJD 2020; 183(2): 294-302.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(5): 30-32
