Con el recientemente aprobado ozanimod, entra en el mercado suizo otro potente compuesto para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). El modulador oral del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P) mostró una buena eficacia y un perfil de seguridad comparable al del interferón β1a en dos ensayos multicéntricos aleatorizados de fase 3 con un total de más de 2600 participantes [1,2]. Un amplio estudio de seguimiento, en el que se pudo incluir a casi el 85% de los pacientes, sigue proporcionando resultados coherentes [3].
Al igual que el fingolimod, que ya se utiliza ampliamente en la terapia de la EM, el nuevo principio activo ozanimod actúa sobre el receptor de esfingosina 1 de los linfocitos e impide que las células abandonen los ganglios linfáticos. Esto conduce a un menor recuento de linfocitos en la sangre y, por tanto, a una disminución de la autoinmunidad. Se conocen 5 subtipos de receptores de S1P, cada uno con una distribución característica y diferentes efectos fisiológicos (Fig. 1). Para la migración de los linfocitos a la circulación sanguínea y, por tanto, el principal mecanismo de acción de los moduladores de los receptores de S1P, los receptores de tipo 1 son de especial importancia. A diferencia de los moduladores del receptor de S1P utilizados anteriormente, el ozanimod se une con gran afinidad de forma selectiva a los subtipos 1 y 5 del receptor de S1P. Mientras que el papel del subtipo 1 del receptor de S1P se conoce bien, el del subtipo 5 está menos claro. Se expresa principalmente en el cerebro y podría ser un factor importante para la supervivencia de los oligodendrocitos y, por tanto, para la formación de vainas de mielina en el sistema nervioso central [1].
Dos estudios de fase III finalizados
Dos ensayos paralelos, aleatorizados y multicéntricos examinaron la eficacia y la seguridad del ozanimod. Mientras que el estudio SUNBEAM [1] se llevó a cabo durante al menos 12 meses en 152 centros de 20 países y contó con 1346 participantes, en el estudio RADIANCE [2] tomaron parte 1313 pacientes (Tabla 1). Esto se llevó a cabo durante 24 meses en 147 lugares de 21 países. Se incluyeron pacientes con EM remitente-recurrente de entre 18 y 55 años de edad. Ambos grupos de investigación compararon la eficacia del ozanimod a dos dosis, 1 mg y 0,5 mg diarios, con la del interferón β1a intramuscular y concluyeron que los pacientes tenían un número significativamente menor de recaídas cuando eran tratados con ozanimod (1 mg de hidrocloruro de ozanimod corresponde a la dosis aprobada de 0,92 mg). El criterio de valoración primario fue la frecuencia de recaídas, medida como ARR (tasa anualizada de recaídas). Sin embargo, también se estudiaron otras variables como nuevas l.siones T2 o disminución del volumen cerebral, que también mostraron una mejor evolución bajo tratamiento con ozanimod. El fármaco fue más eficaz con la dosis más alta en ambos estudios. Por primera vez en un estudio de fase III en esclerosis múltiple, ambos grupos de investigación pudieron demostrar de forma independiente una ralentización de la disminución del volumen cerebral bajo tratamiento farmacológico [1,2]. Esto puede deberse a la capacidad del ozanimod para afectar significativamente a los cambios estructurales causados por la esclerosis múltiple. Estos cambios estructurales están estrechamente relacionados con la progresión de la enfermedad y el declive de las capacidades cognitivas. Además de reducir la frecuencia de las recaídas, se ha demostrado una influencia positiva en la cognición y, por tanto, en la calidad de vida de los pacientes con EMRR [3,6]. En cuanto a los efectos adversos, los estudios SUNBEAM y RADIANCE dibujan un panorama coherente. Ozanimod fue bien tolerado y, en comparación con el interferón β1a, la incidencia de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAE) que condujeron a la interrupción del mismo fue menor con el nuevo agente. Los efectos secundarios más frecuentes fueron nasofaringitis, dolor de cabeza, infección de las vías respiratorias superiores, elevación de la ALT e hipertensión. Las preocupaciones de que los conocidos efectos cardíacos de las terapias con moduladores del receptor de S1P pudieran ser más pronunciados con el nuevo fármaco fueron refutadas por ambos equipos de investigación [1,2]. No hubo casos de bloqueo AV grave ni de bradicardia clínicamente relevante. Las infecciones fueron casi igual de frecuentes en todos los grupos de pacientes y no hubo infecciones oportunistas graves.
Comparación con otros moduladores del receptor S1P
Queda pendiente una comparación directa con fármacos alternativos de la misma clase, pero Elyse Swallow et al. publicó una comparación indirecta con el modulador del receptor S1P fingolimod en el Journal of Comparative Effectiveness Research [4]*. Especialmente en el ámbito de los efectos adversos, el ozanimod fue superior al otro fármaco de la misma clase de sustancias.
* No existen comparaciones directas de las sustancias activas.
El riesgo de efectos secundarios cardíacos, pero también de otros efectos adversos como las elevaciones de las enzimas hepáticas, pareció ser menor con el tratamiento con ozanimod. En cuanto a la frecuencia de las recaídas, los autores no pudieron encontrar ninguna diferencia entre los dos tratamientos. Aún está por ver un ensayo clínico que compare directamente diferentes moduladores del receptor de S1P. Si se puede demostrar el perfil de riesgo beneficioso del nuevo agente, esto supondría un paso importante en el cuidado de los pacientes con EMRR.
Música del futuro: El futuro es ahora
Incluso después de la aprobación, la investigación de la nueva sustancia activa no es el final de la historia. Para recopilar datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad, actualmente se está llevando a cabo el estudio de seguimiento DAYBREAK [3] (Fig. 2). De los 2600 participantes originales de los estudios SUNBEAM y RADIANCE, se incluyeron 2257 pacientes. Los criterios de exclusión para el estudio abierto fueron problemas cardíacos específicos como infarto de miocardio reciente o tiempo QT prolongado, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 no controlada y una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 55/minuto. Durante la terapia con Ozanimod 1 mg diario, se recoge y analiza información de forma continua. Por ejemplo, se demostró que la frecuencia de recaídas disminuía significativamente tras pasar del tratamiento con interferón β1a al ozanimod, y que el éxito clínico persistía tras la interrupción de los protocolos originales SUNBEAM y RADIANCE. La nasofaringitis siguió siendo el efecto secundario más común y hasta la fecha no ha habido casos de bloqueos AV de grado superior ni bradicardia clínicamente relevante tras la administración inicial. Según los datos actuales, este nuevo compuesto suscita esperanzas para el futuro de la terapia de la EM. Afinar las dianas conocidas y precisar así los tratamientos existentes podría contribuir a comprender mejor la fisiopatología de esta enfermedad común y, en particular, el papel del receptor de S1P.
Literatura:
