Un nuevo anticuerpo contra el CGRP abre perspectivas

La migraña puede ser muy restrictiva y angustiosa para los pacientes afectados y, hasta hace poco, no había a la vista ningún concepto terapéutico convincente realmente sostenible para una profilaxis eficaz y tolerable. Esto ha cambiado con la aprobación de anticuerpos para la profilaxis de la migraña episódica y crónica: Con la introducción de los anticuerpos CGRP, la profilaxis de la migraña con medicación para prevenir la aparición de ataques de migraña ha adquirido una importancia totalmente nueva en la terapia de la migraña.

La migraña es un trastorno neurológico que sólo afecta a quienes la padecen en los “días de dolor de cabeza” o “días de migraña”, pero cuando lo hacen, la afección puede restringir gravemente su vida cotidiana y profesional. Se distingue entre migraña episódica y crónica [1]: Se considera migraña crónica 15 o más días de cefalea con al menos ocho días de migraña al mes durante un periodo de más de tres meses. Si la persona sufre hasta 14 días de migraña al mes, se trata de una migraña episódica.[25]. Los pacientes con migraña crónica presentaban principalmente migraña episódica que empeoraba progresivamente a lo largo de los años [2]. Sin embargo, no sólo es posible que la migraña se convierta en crónica, sino que también es posible invertir esta evolución [3]. Entre los factores importantes que pueden contribuir a la cronicidad se incluyen los medicamentos agudos, especialmente cuando se produce un uso excesivo de la medicación. “El objetivo del tratamiento es, en primer lugar, evitar la progresión, es decir, la cronificación, y, en segundo lugar, mejorar la calidad de vida de los pacientes migrañosos, que deberían poder vivir con el menor número posible de migrañas o incluso sin ellas”, subraya el PD Dr. med. Christoph J. Schankin.

Cómo se desarrolla el dolor de cabeza

La migraña tiene una compleja fisiopatología subyacente que difiere de otras formas de dolor [4–6]. El correlato anatómico más importante de la fisiopatología de la migraña es el sistema trigeminovascular, formado por los aferentes del trigémino y los vasos cerebrales inervados por ellos. Tanto los procesos de sensibilización periféricos como los centrales están implicados en el desarrollo y la propagación del dolor migrañoso [7,8]. Por tanto, la migraña ya no se considera una enfermedad puramente vascular, sino neuronal. Pero estos hallazgos son aún bastante recientes. “Durante décadas, se supuso simplemente que la migraña procedía de los vasos meníngeos y debía transmitirse a través de un nervio especial que irrigaba las meninges… Luego, en los años 80, se observó que cuando se tocaban las meninges, los vasos sanguíneos se dilataban y el paciente sentía dolor. La molécula de la que ya entonces se sospechaba que mediaba esta vasodilatación, es decir, la transmisión de las meninges al cerebro, es la molécula CGRP, localizada en los vasos sanguíneos que rodean las meninges”, explica el PD Dr. med. Andreas Gantenbein. Hoy en día, se supone que existen regiones definidas en el tronco encefálico, la conexión entre la médula espinal y el cerebro, que se activan mediante neurotransmisores [9] y que se produce una inflamación en la pared de los vasos sanguíneos de las meninges, así como una expansión, lo que da lugar a la cefalea típica de la migraña [10,11]. Puede existir una predisposición genética en la que ciertos desencadenantes como el estrés o la sobrecarga provoquen ataques [12].

Opciones terapéuticas

“En realidad, todas las terapias contra la migraña de las últimas décadas se han descubierto por accidente”, afirma el Dr. Schankin. “En el contexto de las terapias a largo plazo disponibles hasta ahora, con las que se intenta reducir el número de crisis de migraña, el paciente tiene que tomar a diario medicamentos que, aunque no se hayan desarrollado específicamente contra la migraña, también funcionan en este caso, como los betabloqueantes, los antiepilépticos y los antagonistas del calcio. “No en vano, debido a sus relativamente numerosos efectos secundarios -como fatiga, aumento de peso, problemas de concentración o deterioro del estado de ánimo-, los medicamentos desarrollados específicamente contra la migraña son importantes. El tratamiento farmacológico se divide en terapia aguda para reducir los síntomas del ataque actual y detener el ataque, y terapia profiláctica para prevenir los ataques y reducir su frecuencia, gravedad y duración. Para los ataques de migraña de baja intensidad y sin restricciones diarias, la Sociedad Suiza de Cefaleas recomienda analgésicos de acción periférica y antiinflamatorios no esteroideos en sus recomendaciones terapéuticas [13] para la terapia en la fase aguda. Si la eficacia de estos agentes no es suficiente, o en caso de crisis de migraña de intensidad de dolor moderada o alta y alteraciones en la vida cotidiana, se recomiendan los triptanes. La terapia profiláctica se recomienda a los pacientes que sufren al menos tres ataques y migrañas más de 5 días al mes, cuyos ataques son muy graves o provocan déficits neurológicos persistentes. Además, se aconseja la profilaxis en casos de intolerancia a la terapéutica aguda, cefalea por sobreuso de medicación, restricción pronunciada de la calidad de vida o petición del paciente. La profilaxis de la migraña puede hacerse sin fármacos y con fármacos. La medicación profiláctica está indicada tanto para la migraña episódica como para la crónica [14]. La medida de la eficacia de una terapia preventiva es la reducción de los días de migraña al menos a la mitad. Para ello, el paciente debe llevar un diario de migrañas durante un periodo de al menos tres meses. Las directrices recomiendan en la terapia preventiva los betabloqueantes propranolol y metoprorol, el antagonista del calcio flunarizina y los anticonvulsivos topiramato y ácido valproico*, así como el antidepresivo tricíclico amitriptilina. Para la profilaxis a largo plazo, también deben utilizarse métodos de terapia psicológica del dolor. Los fármacos utilizados actualmente en profilaxis no consiguen la reducción deseada de los días de migraña en muchos pacientes. Además, deben tomarse a diario, lo que reduce la adherencia: sólo una cuarta parte de los pacientes con migraña crónica siguen correctamente un tratamiento de seis meses [30]. Ninguna de las sustancias activas se desarrolló específicamente para la profilaxis de la migraña, y en algunos casos se producen efectos secundarios graves.

* no aprobado en Suiza para la profilaxis de la migraña

Un nuevo enfoque en la profilaxis de la migraña son los anticuerpos contra el CGRP [15–17]. “Hace unos años, la gente conocía el CGRP, pero no sabía qué hacer con él”, señala el Dr. Gantenbein. “Además de una eficacia muy buena, se caracterizan por un espectro muy bajo de efectos secundarios. En los ensayos, la tasa de abandono fue muy baja, por lo que se espera que estas nuevas opciones terapéuticas reduzcan la carga de enfermedad de los pacientes a largo plazo. “La unión del anticuerpo CGRP a la sustancia mensajera CGRP puede conducir a una reducción de los ataques de migraña, ya que el CGRP no puede unirse a su receptor. Aún no se conocen con exactitud el mecanismo y el lugar de acción de la inhibición del CGRP. Se supone que el efecto positivo se debe a la reducción de la activación del receptor CGRP en el sistema trigeminal. Tres agentes tienen este mecanismo de unión al anticuerpo CGRP: Fremanezumab, Galcanezumab y Eptinezumab**. Otra sustancia activa, el Erenumab, se une al receptor CGRP de modo que los receptores quedan bloqueados y el neurotransmisor ya no puede acoplarse. Los principios activos de esta clase de sustancias se desarrollaron específicamente para la profilaxis de la migraña. Debido a las largas vidas medias, es posible administrar anticuerpos CGRP sólo una vez al mes [18]. Con el anticuerpo fremanezumab, también es posible la administración trimestral con una dosis mayor, además de la inyección mensual. Se ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento profiláctico de la migraña crónica y episódica para ambas dosis. El fremanezumab ^(AJOVY®) ha sido aprobado en Suiza [19] y es reembolsado por las compañías de seguros sanitarios tras una evaluación de costes [20].

** no aprobado en Suiza

Los estudios de fase III del programa de estudios HALO investigaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad del fremanezumab como inyección subcutánea en el tratamiento profiláctico de adultos con migraña episódica y crónica. En los ensayos, el anticuerpo cumplió todos los criterios de valoración primarios y secundarios tanto con las inyecciones mensuales como con las trimestrales [21,22]. El tratamiento con fremanezumab redujo significativamente el número de días mensuales de migraña y cefalea en comparación con el placebo. En los ensayos, el fremanezumab también impresionó por su buen perfil de tolerabilidad y seguridad [21–23].

En el ensayo aleatorizado de fase III HALO CM, controlado con placebo y de 12 semanas de duración, se inscribieron un total de 1130 pacientes con migraña crónica, que se dividieron en tres grupos: El grupo 1 (n=376) recibió fremnezumab trimestralmente (675 mg); el grupo 2 (n=379) recibió fremanezumab mensualmente (675 mg / 225 mg /225 mg); y el grupo 3 (n=375) recibió placebo. Como resultado, la administración trimestral de fremanezumab redujo el número de días de cefalea mensuales en 4,3 días en comparación con el valor inicial, y la administración mensual redujo el número en 4,6 días [22]. Con ambos regímenes de dosificación, se observaron efectos significativos del tratamiento ya una semana después de la primera dosis.[19] El número de días de migraña también se redujo significativamente. Por ejemplo, el número de días de dolor de cabeza se redujo a la mitad en el 41% de los pacientes cuando se administró mensualmente (38% cuando se administró trimestralmente). El fremanezumab también redujo significativamente el número de días que los pacientes necesitaron medicación para el dolor de cabeza agudo.

En el estudio de fase III aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duración HALO EM [21] un total de 875 Se incluyeron los pacientes con migraña episódica que habían experimentado previamente al menos seis días de cefalea al mes, de los cuales al menos 4 eran días de migraña según la clasificación ICHD-3 [25]. El grupo 1 (n=291) recibió 675 mg de fremanezumab una vez al inicio (dosificación trimestral), el grupo 2 (n=290) recibió 225 mg de fremanezumab para una dosificación mensual durante tres meses y el grupo 3 (n=294) recibió sólo placebo. Como resultado, el número de días mensuales de migraña (en comparación con el valor inicial) se redujo significativamente en los dos grupos de verum en comparación con el placebo. Los días de migraña disminuyeron en 3,7 (dosis mensual) y 3,4 días (dosis trimestral) en comparación con la línea de base [21]. Ya se observaron diferencias significativas en la eficacia en comparación con el placebo después de una semana [19]. La proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en el número medio mensual de días de migraña en las primeras 12 semanas de tratamiento fue significativamente mayor con fremanezumab que con placebo. Para la dosis mensual, el 47,7% mostró al menos una mejora del 50%, y para la dosis trimestral, el 44,4%. El número de días que requirieron medicación aguda también se redujo significativamente en ambos brazos de fremanezumab [21].

Fig. 2: Tasas de respuesta en pacientes con EM

Fig. 3: Liberación de la migraña con fremanezumab en pacientes con EM

En un estudio a largo plazo [23] tras el EM y el CM de HALO, en el que se siguió tratando a los pacientes con los dos regímenes de dosificación mensual y trimestral -también cegados- según los estudios de HALO, la eficacia se mantuvo hasta 12 meses más. La eficacia no disminuyó durante el tratamiento, sino que siguió aumentando durante el periodo de tratamiento (Fig. 1). Aproximadamente el 10% de los pacientes con CM y el 20% de los pacientes con EM (Fig. 2) estaban completamente libres de dolor [23]. El tratamiento a largo plazo mostró un perfil de seguridad aceptable y el fremanezumab se toleró bien hasta 15 meses consecutivos. No se detectaron señales de seguridad [24].

El estudio FOKUS [26] incluyó a pacientes con migraña difícil de tratar que no habían respondido adecuadamente a 2-4 terapias profilácticas previas de diferentes clases de fármacos en los últimos 10 años. El criterio de valoración primario fue el cambio desde el inicio en la media mensual de días de migraña en comparación con el placebo. Los días de migraña mensuales se redujeron significativamente en 4,1 días (dosis mensual) y 3,7 días (dosis trimestral) en comparación con el placebo (placebo 0,6). Tampoco se identificaron señales de seguridad en este estudio [26]. Los resultados de los estudios también hablan por sí solos en la práctica diaria: “Los pacientes con migraña crónica, que se ven arrancados de su vida cotidiana, incluida la profesional, con 15 o más días de migraña, han recuperado ahora una reducción del 40-50% de sus crisis de migraña y, por tanto, un alto grado de mejora de su calidad de vida”, se convencieron el Dr. Gantenbein y el Dr. Schankin.

Literatura:

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