Una mejor comprensión de la patogénesis revolucionó la terapia

La psoriasis es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica mediada por células T que afecta especialmente a la piel y las articulaciones. Sin embargo, también es una enfermedad multisistémica con varias comorbilidades, por lo que ha adquirido una importancia cada vez mayor para todos los ámbitos médicos, mucho más allá de la dermatología y la reumatología. La introducción de los biológicos ha supuesto un profundo cambio en la dermatología, beneficiando no sólo a los enfermos de psoriasis sino también a los pacientes con otras afecciones dermatológicas inflamatorias. El siguiente artículo ofrece una visión general de la patogénesis de la psoriasis y el modo de acción de los productos biológicos.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta especialmente a la piel y las articulaciones. Afecta a alrededor del 2-3% de la población, lo que convierte a la psoriasis en una de las enfermedades inflamatorias de la piel más comunes [1]. Sin embargo, la psoriasis también es una enfermedad multisistémica con varias manifestaciones sistémicas y enfermedades concomitantes. Los pacientes tienen un mayor riesgo cardiovascular [2,3], aumenta la prevalencia del síndrome metabólico [4]. La depresión se agrupa, y la psoriasis puede suponer una carga psicológica pronunciada [5,6]. Aumenta el riesgo de cáncer, especialmente de linfoma y cáncer de piel [7]. Además, la psoriasis suele asociarse a otras enfermedades inflamatorias inmunomediadas. La incidencia de la enfermedad de Crohn, por ejemplo, es de cuatro a ocho veces superior a la de la población general [8]. De hecho, la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes y la psoriasis se han asociado con los mismos o similares genes de riesgo [9,10]. Actualmente se considera que la psoriasis es una enfermedad genética con una compleja interacción de factores genéticos y externos que conducen al desarrollo de la enfermedad.

Psoriasis vulgar

La forma clásica de psoriasis, la psoriasis vulgar, se presenta típicamente con placas rojas bien definidas cubiertas por escamas de color blanco plateado. La clínica se refleja histológicamente por una epidermis ensanchada (acantosis), crestas de rete alargadas (papilomatosis), un estrato córneo engrosado (hiperqueratosis) y una diferenciación anormal de los queratinocitos con retención de los núcleos celulares en el estrato córneo (paraqueratosis). Esto explica las placas escamosas clínicamente visibles. El enrojecimiento refleja un mayor número de capilares dilatados y tortuosos. El infiltrado inflamatorio está formado principalmente por macrófagos, diversas células dendríticas, células T y granulocitos neutrófilos.

Primeros enfoques terapéuticos

Dado que la psoriasis se caracteriza por hiperqueratosis y escamas blancas engrosadas causadas por una proliferación demasiado rápida de los queratinocitos, durante mucho tiempo se consideró una enfermedad de los queratinocitos. Sólo el uso con éxito de la ciclosporina A y otros enfoques terapéuticos dirigidos contra las células T condujeron a un cambio de paradigma a finales de la década de 1970 [11,12]. Aunque posteriormente ya no se puso en duda la relevancia de las células inmunitarias, a día de hoy sigue sin estar claro qué tipo de célula está en el origen de la psoriasis. Investigaciones recientes sugieren que la psoriasis se desencadena por una combinación de un defecto primario en los queratinocitos y una respuesta inmunitaria excesiva [13–16].

Comprender la patogénesis

En las personas con predisposición genética, diversos factores externos como los traumatismos (el llamado fenómeno de Köbner), las infecciones, el estrés o la medicación pueden desencadenar o empeorar posteriormente la psoriasis. Estos factores desencadenantes iniciales activan el sistema inmunitario innato.

Los complejos de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y péptidos antimicrobianos como el LL-37 liberados por los queratinocitos tras un traumatismo epidérmico activan las células dendríticas plasmocitoides y conducen a la producción de grandes cantidades de interferón alfa (IFN-α) [14,15,17]. En condiciones fisiológicas, las células dendríticas plasmocitoides reconocen los ácidos nucleicos virales y son esenciales en la inducción de la inmunidad protectora [18]. En la psoriasis, el aumento de la producción de IFN-α es crucial en el desarrollo temprano de la enfermedad, ya que impulsa la respuesta autoinmune [15]. El IFN-α conduce a la activación y maduración de las células dendríticas convencionales, que a su vez estimulan a las células T. De este modo, el IFN-α vincula la respuesta inmunitaria innata con la respuesta inmunitaria adquirida. Posteriormente, las células T autorreactivas proliferan, migran a la epidermis y acaban desencadenando las características epidérmicas de la psoriasis, como la hiperproliferación de queratinocitos y el engrosamiento de la epidermis [16].

En la psoriasis, estas células T autorreactivas son principalmente células T auxiliares de tipo 1 (Th1) y Th17, que producen interferón-gamma e interleucina (IL)-17 e IL-22, respectivamente [19,20]. Curiosamente, las dos citocinas Th17 en particular son cruciales en la vinculación de la respuesta inmunitaria adquirida con la desregulación epidérmica característica de la psoriasis [21–23]. La IL-22 induce la hiperproliferación de los queratinocitos, y tanto la IL-17 como la IL-22 aumentan la producción de péptidos antimicrobianos [24–26]. Los péptidos antimicrobianos conducen -como se ha descrito anteriormente- a una activación continua del sistema inmunitario y, por tanto, a la cronificación de la enfermedad a través de un bucle de retroalimentación positiva. En resumen, un eje LL-37/IFN-α/Th17 activado de forma persistente es esencial para la patogénesis de la psoriasis [18]. De hecho, varios genes de susceptibilidad proporcionan una base genética para la relevancia de este eje en la psoriasis. Los genes de susceptibilidad como el RAGE y el “factor regulador” 5 del IFN están implicados en la activación de las células dendríticas plasmocitoides y en la producción de IFN-α, respectivamente [27], los genes del CMH I están implicados en la activación de las células T autoreactivas [27,28], y los genes de la IL-23 y del receptor de la IL-23 están directamente implicados en la polarización y expansión de las células T Th17 [29,30].

El triunfo de los biológicos

En los últimos 15 años, este conocimiento cada vez más detallado de la patogénesis ha cambiado fundamentalmente el tratamiento de la psoriasis. Basándose en estos conocimientos, se ha desarrollado una nueva generación de fármacos llamados biológicos. Esta clase de fármacos se basa en la tecnología del ADN recombinante e incluye anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión de receptores que se dirigen específicamente a la activación de las células T o a citocinas esenciales. Como los biológicos intervienen de forma muy específica en la respuesta inmunitaria, otros órganos pueden verse menos afectados y pueden reducirse así los efectos secundarios. El conocimiento cada vez mayor de la psoriasis ha abierto muchos nuevos enfoques terapéuticos potenciales y, en consecuencia, numerosos productos biológicos se encuentran actualmente en fase de desarrollo clínico o ya están a disposición de médicos y pacientes como medicamentos [31].

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina que desempeña un papel importante en las respuestas inflamatorias [32]. Dado que los niveles de TNF son elevados en el suero, las lesiones cutáneas y las articulaciones afectadas de los pacientes de psoriasis, el TNF era un candidato obvio para la primera intervención inmunológica dirigida en enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad de Crohn, la artritis o la psoriasis. Aunque los primeros estudios aún se basaban en la experiencia anecdótica de un paciente que padecía la enfermedad de Crohn y psoriasis al mismo tiempo [33], la terapia anti-TNF se convirtió posteriormente en el patrón oro absoluto en el tratamiento de la psoriasis. En la actualidad, tres fármacos anti-TNF diferentes se encuentran entre los diez medicamentos más vendidos del mundo, y Humira® encabeza la lista con unas ventas de 10.000 millones de dólares.

Cada vez más

Desde que se ha reconocido la importancia funcional del eje IFN-α/IL-23/Th17 en la psoriasis, un número creciente de productos biológicos dirigidos a este eje se encuentran en fase de desarrollo clínico. Ustekinumab, que bloquea simultáneamente la IL-12 y la IL-23 y, por tanto, inhibe la diferenciación de Th1- resp. inhibe las células T Th17, es el primer fármaco de este grupo disponible en el mercado [34,35]. La eficacia es absolutamente comparable a la de los inhibidores del TNF [36]. Por otro lado, el briakinumab, otro anticuerpo anti-IL-12/23, ya fue retirado antes de su lanzamiento al mercado, a pesar de su impresionante eficacia [37], debido a una elevada incidencia de acontecimientos cardiovasculares graves. Aunque un metaanálisis independiente no mostró una asociación entre el bloqueo de la IL-12/23 y el aumento del riesgo cardiovascular [38], sigue existiendo cierta incertidumbre sobre la seguridad cardiovascular de este grupo de fármacos. Recientemente, un estudio demostró que unos niveles séricos más bajos de IL-17 en pacientes con infarto agudo de miocardio conllevan un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares [39]. En consecuencia, los anticuerpos anti-IL12/23 y, en el futuro, los inhibidores de la IL-17 deberán utilizarse con precaución tras su introducción en el mercado, al menos en pacientes con un mayor riesgo cardiovascular. No obstante, es probable que los anticuerpos anti-IL-17 y los biológicos que interfieren en el eje IL-23/Th17 se encuentren entre los biológicos más utilizados en la psoriasis en los próximos años, junto con los ya establecidos inhibidores del TNF.

Una mejor comprensión de la patogénesis de la psoriasis ha conducido a una variedad de nuevos enfoques terapéuticos potenciales en los últimos años [31]. Aunque los biológicos disponibles actualmente son eficaces y bien tolerados, persisten ciertos problemas en cuanto a su eficacia y seguridad a largo plazo. Con los avances futuros, la disponibilidad de datos genómicos exhaustivos de pacientes con psoriasis y posiblemente la identificación de autoantígenos en la psoriasis, podemos esperar nuevos avances en la inmunoterapia y un arsenal cada vez mayor de tratamientos mejorados y más específicos.

Biológicos fuera de la indicación psoriasis

El éxito de los biológicos en la psoriasis condujo a un replanteamiento de la dermatología en su conjunto y al uso creciente de terapias dirigidas y orientadas a la patogénesis en otras indicaciones. Debido a la relevancia del TNF en la mayoría de las reacciones inflamatorias crónicas, los inhibidores del TNF se probaron en otras indicaciones poco después de su lanzamiento al mercado. Hoy en día, se utilizan con éxito para numerosas dermatosis inflamatorias: El bloqueo del TNF, por ejemplo, muestra una eficacia muy buena en el pioderma gangraenosum resistente a la terapia [40] e incluso se ha hecho un hueco en las directrices para el tratamiento de la hidradenitis supurativa. Hoy en día, los anticuerpos anti-IgE se utilizan en la urticaria crónica [41], y el bloqueo de la IL-1 es una terapia estándar para los síndromes autoinflamatorios [42]. Además, basándose en la comprensión fundamental de las enfermedades y la respuesta inmunitaria, cada vez se desarrollan más productos biológicos para enfermedades dermatológicas específicas. Por ejemplo, la inmunoterapia dirigida con anticuerpos contra CTLA-4 y PD-1/PD-L1 en el melanoma ha inaugurado una nueva era de la terapia antitumoral. El tratamiento se basa en el bloqueo de moléculas que regulan negativamente una respuesta antitumoral eficaz de las células T (la llamada inhibición del punto de control de las células T). En la actualidad, se pueden lograr altas tasas de respuesta y remisiones sostenidas en el melanoma, especialmente con estrategias combinadas [43].

CONCLUSIÓN PARA LA PRÁCTICA

La comprensión cada vez más detallada de la patogénesis de la enfermedad ha cambiado fundamentalmente el tratamiento de la psoriasis en la última década y ha llevado a la introducción de los biológicos en dermatología.
Hoy en día, la psoriasis se considera una enfermedad modelo para otras enfermedades inflamatorias crónicas y a menudo se utiliza en los llamados estudios de “prueba de concepto” para investigar nuevos enfoques terapéuticos que intervengan específicamente en la patogénesis.
El éxito de los biológicos en la psoriasis provocó un replanteamiento de la dermatología en su conjunto. El uso de terapias dirigidas y orientadas a la patogénesis en otras indicaciones está aumentando.

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