Como cada año, el Congreso de la ASH tuvo lugar en el ajetreado periodo prenavideño. Esta vez, expertos en hematología y oncología se reunieron en San Diego. El mieloma múltiple también fue un tema importante en 2016. Se habló del trasplante autólogo de células madre. ¿Es posible que procedimientos como el trasplante en tándem o la consolidación ampliada sean superiores a la terapia de mantenimiento con lenalidomida sola? Y, de todos modos, ¿no se resiente la calidad de vida con una terapia activa continuada? Nuevos estudios pueden aclarar en parte estas cuestiones.
Los estudios de fase III [1–3] demuestran que la terapia de mantenimiento con lenalidomida puede mejorar la supervivencia libre de progresión y, en algunos casos, la supervivencia global en pacientes con mieloma múltiple tras un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.
En la ASH 2016 se presentó ahora un gran ensayo aleatorizado de trasplantes llamado StaMINA, procedente de EE.UU., que probó otras intervenciones en el contexto del trasplante autólogo de células madre en comparación con la variante mencionada anteriormente. Todos los brazos se sometieron a un tratamiento de mantenimiento con lenalidomida a una dosis oral máxima tolerada de 5-15 mg/día hasta la progresión (con modificaciones de la dosis en función de las toxicidades). La mediana de edad era de 57 años. Los pacientes habían estado en terapia inicial durante un año o menos (en más de la mitad fue una combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona, en el 15% ciclofosfamida-bortezomib-dexametasona) y no se les permitió mostrar progresión.
- En el brazo 1, 254 pacientes recibieron melfalán 200 mg/m2 como preparación para el trasplante de células madre hemopoyéticas y cuatro ciclos de consolidación RVD (lenalidomida 15 mg/día los días 1-14, dexametasona 40 mg/día los días 1, 8 y 15, y bortezomib 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días).
- En el brazo 2, 247 pacientes recibieron el llamado trasplante de células madre en tándem (segundo trasplante 60-180 días después del primero) con melfalán 200 mg/m2 también.
- En el brazo 3, 257 pacientes recibieron un único trasplante de células madre (más melfalán 200 mg/m2).
La variante simple es suficiente
El criterio de valoración principal del ensayo de fase III, la supervivencia sin progresión a los 38 meses, no mostró diferencias significativas entre los brazos. En el orden anterior, la SLP calculada fue del 57%, 56% y 52%. La misma tendencia se observó en la supervivencia global (criterio de valoración secundario): 86%, 82% y 83%. Además, no hubo diferencias relevantes en la mortalidad asociada al tratamiento: la tasa fue baja en general (mientras que la supervivencia global fue alta en los tres brazos, como ya se ha mencionado).
La probabilidad de un segundo tumor fue del 6%, 5,9% y 4%, respectivamente, lo que se describió como coherente con estudios anteriores.
Hubo diferencias relevantes en el cumplimiento: en general, el 12%, el 32% y el 5% respectivamente incumplieron la terapia asignada tras el primer trasplante. Así que sólo el segundo trasplante no pudo llevarse a cabo en un tercio de los casos.
Actualmente se está realizando un seguimiento a largo plazo del estudio. Queda por ver si quizá un subgrupo de pacientes siga beneficiándose del trasplante en tándem. En la actualidad, tal beneficio parece ser muy marginal.
En general, los datos sugieren que menos es más. Un segundo trasplante o una consolidación ampliada con más quimioterapia no aportaron ningún beneficio. Aunque aún están pendientes análisis de subgrupos más precisos, se trata de una noticia importante, también para los pacientes, según varios expertos presentes en el congreso. El trasplante, en particular, puede ser un procedimiento estresante y costoso para los afectados. La cuestión de la consolidación ampliada será sin duda un tema de debate, ya que también hay resultados que apuntan en una dirección positiva.
El estudio Mieloma XI
Una cosa es cierta: La terapia de mantenimiento con lenalidomida es eficaz, y no sólo en pacientes candidatos a un trasplante. Mieloma XI, un ensayo de fase III presentado también en ASH 2016, investigó de nuevo la supervivencia sin progresión en una amplia muestra de mieloma múltiple sintomático de diagnóstico reciente tras un tratamiento de inducción con talidomida o lenalidomida más ciclofosfamida y dexametasona – seguido de un trasplante con 200 mg/m2 de melfalán para los individuos aptos para el trasplante. Éstos recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida 100 días después, mientras que los compañeros no trasplantados la recibieron tras la respuesta máxima. La dosis fue de 10 mg/día en ciclos de 21/28 días – se permitieron ajustes de dosis.
Se administró terapia de mantenimiento a un total de 857 participantes. Ahora se trataba de comparar los valores de supervivencia con los de los 693 pacientes del estudio que no habían recibido ningún tipo de terapia de mantenimiento.
Beneficio confirmado
Los datos provisionales tras 26 meses de seguimiento hablan claramente a favor de la primera estrategia:
- La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 37 frente a 19 meses. En comparación con la ausencia de terapia de mantenimiento, ésta redujo así el riesgo de progresión en un significativo 55% (HR 0,45; IC 95%: 0,39-0,52). Se hallaron valores significativos tanto en el grupo de trasplantes como en el de no trasplantes (reducción del riesgo del 54% y del 56% a los 60 y 26 meses de mediana de SLP, respectivamente).
- Los resultados fueron independientes de la respuesta o de la terapia de inducción y fueron evidentes en los distintos grupos de riesgo.
- El 21,5% interrumpió el tratamiento con lenalidomida debido a toxicidades. En los pacientes que recibieron lenalidomida durante más de un año, el beneficio fue especialmente pronunciado en comparación con los que tuvieron que interrumpir el tratamiento con lenalidomida un año antes (por otros motivos, no por progresión): el riesgo de progresión se redujo en un enorme 65%. Así lo demostraron los primeros análisis exploratorios.
- Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 incluyeron neutropenia (35%), trombocitopenia (7,4%), anemia (4,4%), neuropatía periférica (1,4%). Se observaron 72 neoplasias primarias secundarias (SPM) (48 de ellas en el grupo de mantenimiento). Se produjo tromboembolismo venoso en el 2,3% de los casos.
¿Y la calidad de vida?
En principio, la terapia de mantenimiento siempre conlleva el riesgo de influir negativamente en la calidad de vida relacionada con la salud. Sin embargo, existen relativamente pocos estudios en el campo del mieloma múltiple que hayan examinado con más detalle este aspecto de la terapia de mantenimiento, especialmente tras un trasplante autólogo de células madre.
Por ello, en la ASH 2016 también se presentaron nuevos hallazgos al respecto, concretamente de una gran cohorte estadounidense, observada prospectivamente, de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que, tras la terapia de inducción más el trasplante de primera línea, se habían sometido a terapia de mantenimiento (incluida la lenalidomida sola), a lenalidomida sola o a ningún tipo de mantenimiento, lo que no se definió con mayor precisión. Había 238, 167 y 138 personas en los brazos respectivos, con una mediana de edad de 60 años (el 61% eran hombres, el 64% tenían un estado de rendimiento ECOG de 0/1 y el 56% padecían un tumor en estadio I/II de la ISS). Aquellos con terapia de mantenimiento ya habían recibido terapia triple con mayor frecuencia como inducción (64%, 66% y 51%).
Calidad de vida comparable
La calidad de vida se evaluó con el índice EQ-5D. Los criterios de valoración secundarios fueron la Evaluación Funcional de la Terapia contra el Cáncer-Mieloma Múltiple (FACT-MM) y el Inventario Breve del Dolor (BPI). Por término medio, la terapia de mantenimiento duró 23 meses en el primer grupo, no definido con mayor precisión, y 24,4 meses en el que tomaba lenalidomida sola.
Por término medio, los pacientes de cada brazo rellenaron el cuestionario EQ-5D sobre este tema unas cinco veces. Las puntuaciones iniciales de calidad de vida fueron comparables en los tres grupos y oscilaron entre 0,75 y 0,76 en el EQ-5D.
Incluso después del trasplante y con terapia de mantenimiento, los valores de las tres puntuaciones mencionadas no difirieron significativamente de los del grupo sin terapia de mantenimiento (tab. 1), un resultado que puede animar a los pacientes con terapia activa continuada.
Fuente: ASH 58th Annual Meeting and Exposition, 3-6 December 2016, San Diego
Literatura:
- Attal M, et al: Mantenimiento con lenalidomida tras el trasplante de células madre para el mieloma múltiple. N Engl J Med 2012 10 de mayo; 366(19): 1782-1791.
- McCarthy PL, et al: Lenalidomida tras el trasplante de células madre por mieloma múltiple. N Engl J Med 2012 10 de mayo; 366(19): 1770-1781.
- Palumbo A, et al: Trasplante autólogo y terapia de mantenimiento en el mieloma múltiple. N Engl J Med 2014 Sep 4; 371(10): 895-905.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(1): 30-33
