Le traitement du cancer bronchique est fortement modifié par l’immunothérapie. Les développements actuels conduiront à une adaptation de nos algorithmes thérapeutiques dans les prochains mois.
On peut se représenter le système immunitaire comme une balance, avec d’un côté des mécanismes de stimulation et de l’autre des mécanismes de blocage qui sont finement ajustés et qui permettent ainsi de se protéger contre les structures pathogènes (virus, bactéries et substances étrangères) tout en évitant l’auto-immunité. Depuis les années 2000, de plus en plus de ces mécanismes ont été identifiés des deux côtés de la balance. En particulier, les molécules appartenant au groupe des “immune regulatory checkpoints” semblent jouer un rôle important dans l’équilibre du système immunitaire. Les anticorps qui permettent d’activer le système immunitaire en bloquant les molécules inhibitrices des points de contrôle de régulation de l’immunité font actuellement fureur. Ces anticorps sont disponibles, par exemple, dans le traitement du cancer du poumon métastasé et sont devenus une partie intégrante du répertoire thérapeutique. Leur utilisation part du principe que la tumeur peut être reconnue par le système immunitaire et que cette réponse immunitaire est au moins partiellement bloquée par les “immune regulatory checkpoints” PD-1/PDL-1.
Sur la base des données disponibles, on peut estimer que ce scénario physiopathologique se produit chez 15 à 25% de tous les patients (chez ces patients, un contrôle à long terme de la maladie métastatique s’installe). Ceci est considéré comme une indication indirecte d’un contrôle par le système immunitaire et signifie également, à l’inverse, que d’autres mécanismes immunosuppresseurs sont actifs chez environ 80% des patients ou que le système immunitaire ne reconnaît pas ces tumeurs par principe et qu’aucune réponse immunitaire ne peut donc être “débloquée” (Fig. 1).
Pour l’instant, il n’existe pas de tests satisfaisants pour prédire la réponse au blocage de PD-1/PD-L1.
Cancer du poumon métastasé
Dans le cas du cancer du poumon métastasé, des anticorps sont déjà autorisés (tab. 1), qui empêchent l’activation des points de contrôle PD-1/PDL-1 et peuvent ainsi libérer les cellules T du blocage de la tumeur maligne. Les anticorps monoclonaux peuvent être divisés en deux groupes : dirigés contre PD-1 ou contre PD-L1.
Tout d’abord, le nivolumab (anti-PD-1) a obtenu une autorisation de mise sur le marché en deuxième ligne dans le cancer bronchique métastatique, indépendamment de l’expression de PD-L1 (Checkmate 057 et Checkmate 017). Par rapport à une chimiothérapie par docétaxel, la survie globale à 2 ans s’est améliorée d’environ 15% (median overall survival, “non-squamous” : 9,5 vs. 12,2 mois ; “squamous” : 6,0 vs. 9,2 mois). L’étude Checkmate 057 a également montré qu’en l’absence d’expression de PD-L1, une amélioration de la survie globale à 2 ans pouvait néanmoins être obtenue par rapport au docétaxel (<1% des cellules tumorales : 25% vs 18%). C’est pourquoi l’autorisation de mise sur le marché a été accordée indépendamment du statut d’expression de PD-L1. Cela montre clairement les limites de l’expression de PD-L1 en tant que biomarqueur dans le cancer bronchique, car même les patients sans expression de PD-L1 dans la tumeur tirent un avantage clinique d’un traitement de deuxième ligne avec le nivolumab.
Le développement du pembrolizumab (anti-PD-1) part du principe que, même si PD-L1 n’est pas un biomarqueur parfait, l’expression de PD-L1 dans le tissu tumoral est biologiquement si importante qu’il est nécessaire de la déterminer pour justifier l’inhibition du point de contrôle. Par conséquent, seuls les patients chez lesquels l’expression de PD-L1 a été détectée (>1% des cellules tumorales) ont été inclus dans les études réglementaires. L’étude Keynote 010 a montré un avantage de survie significatif par rapport à une chimiothérapie par docétaxel (median overall survival, “non-squamous” : 8,5 vs. 10,4 mois).
Les résultats des études sur le nivolumab et le pembrolizumab montrent que plus l’expression de PD-L1 est élevée, plus la survie globale est améliorée lorsqu’on utilise une inhibition de point de contrôle (monothérapie) avec un anticorps anti-PD-1. Les deux anticorps monoclonaux soulignent ainsi le rôle biologique important du point de contrôle PD-1/PDL-1, mais ne permettent pas, au vu des résultats, de l’utiliser comme seul biomarqueur, car les patients sans expression de PD-L1 dans la tumeur en bénéficient également.
L’atezolizumab, le durvalumab et l’avelumab sont dirigés contre PD-L1 et ont théoriquement un profil immunologique légèrement différent. Les anticorps anti-PD-L1 ne bloquent que l’interaction entre PD-L1 et PD-1, et non entre PD-L1/-L2 et PD-1 comme le ferait un anticorps anti-PD-1. Cette différence pourrait se traduire par un profil d’effets secondaires plus favorable. De plus, il y a théoriquement plus de récepteurs stimulants disponibles pour les cellules T, qui sont utilisés par l’interaction de B7.1 et PD-L1. Cependant, étant donné qu’aucune étude comparative entre les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 n’a été réalisée à ce jour, l’avantage clinique postulé en termes de meilleure efficacité et de réduction des effets secondaires indésirables n’est pas prouvé. L’atezolizumab a démontré un avantage significatif en termes de survie par rapport au docétaxel dans une étude de phase III (étude OAK) (médiane de survie globale, “non-squamous” : 11,2 contre 15,6 mois ; “squamous” : 7,7 contre 8,9 mois). Des données d’une étude de phase II (étude ATLANTIC) sont disponibles pour le durvalumab en monothérapie. Cette étude est composée de trois cohortes de patients après échec du traitement de seconde ligne, dont la survie globale a été analysée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (median overall survival, <25% des cellules tumorales : 9,3 mois ; >25% des cellules tumorales : 10,9 mois ; >90% des cellules tumorales : non atteint à douze mois). L’avelumab a montré un “taux de réponse global” de 11,6 semaines pour les tumeurs PD-L1-positives (>25% des cellules tumorales) et de 6,0 semaines pour les tumeurs PD-L1-négatives (<25% des cellules tumorales) dans une étude de phase IB (JAVELIN Solid Tumor) en deuxième ligne de traitement.
Tous les inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 ont un profil d’effets secondaires similaire. Les effets secondaires de grade 3-4 sont survenus chez 2 à 5% de tous les patients dans toutes les études et comprenaient notamment des pneumonites, une augmentation des transaminases et des troubles de la fonction thyroïdienne.
Résumé
Au final, les oncologues traitants n’auront que l’embarras du choix, car plusieurs inhibiteurs de points de contrôle seront rapidement disponibles à partir de la deuxième ligne dans le cancer bronchique métastatique. Tous les anticorps présentent un spectre d’action ou d’effets secondaires similaire. A première vue, les anticorps se distinguent cliniquement surtout par les doses et la fréquence d’application (tableau 1).
En outre, l’utilisation des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 va encore considérablement évoluer dans les semaines à venir, puisque le pembrolizumab est désormais autorisé en Suisse en première ligne pour les cancers bronchiques exprimant >50% de PD-L1. Ainsi, en deuxième ligne, la chimiothérapie devrait retrouver une place plus importante et le test PD-L1 devrait devenir un diagnostic central avant le traitement de première ligne avec une grande pertinence thérapeutique.
En outre, on peut s’attendre à ce que des thérapies combinées puissent être utilisées dans un avenir proche, soit sous forme d’inhibition de point de contrôle avec chimiothérapie, soit sous forme de combinaison de deux inhibiteurs de point de contrôle. Ainsi, la monothérapie de deuxième ligne du blocage de PD-1/PD-L1 dans le cancer bronchique métastatique perdra également de son importance.
Messages Take-Home
- Le traitement du cancer bronchique sans mutation Driver détectable est actuellement fortement modifié par l’immunothérapie.
- Les développements actuels conduiront à une adaptation de nos algorithmes thérapeutiques dans les prochains mois.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2017 ; 5(3) : 14-16
