Causes, diagnostic et traitement de l’anémie chez les patients cancéreux

L’anémie est un problème fréquent, mais sous-estimé et par conséquent insuffisamment traité chez les patients atteints de tumeurs. L’anémie a un impact important sur la qualité de vie, le traitement et le pronostic des patients. Malheureusement, l’anémie n’est traitée que dans 40% des cas. En situation palliative, le traitement par érythropoïétine est efficace. Elle permet d’une part de réduire la fréquence des transfusions et d’autre part d’améliorer la qualité de vie des patients. Chez les patients traités dans une intention curative, l’indication d’un traitement par EPO doit être posée avec prudence, car le contrôle locorégional et la survie globale étaient moins bons dans plusieurs études. Dans cette situation, les alternatives sont le traitement au fer et la transfusion.

Le cancer touche 14,1 millions de personnes par an dans le monde et constitue la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés [1]. En Suisse, 35 000 nouveaux cas de cancer et 16 000 décès par cancer sont enregistrés chaque année [2].

L’anémie est un problème fréquent de la maladie tumorale. Pour les patients, elle est associée à une altération de la qualité de vie et elle a un impact sur la santé mentale et les activités sociales.

Épidémiologie

La prévalence de l’anémie dans le cancer est très variable et dépend de plusieurs facteurs : le type de tumeur, la définition de l’anémie (Hb <9 g/dl vs. <11 g/dl), le stade de la tumeur et si et comment le patient est traité.

Une étude épidémiologique prospective de 2004, l’European Cancer Anemia Survey (ECAS), a examiné la prévalence, la gravité et le traitement de l’anémie chez 15 367 patients dans 24 pays européens [3]. La prévalence était de 39,3% à l’entrée dans l’étude (Hb <10,0 g/dl, 10%) et a augmenté à 67% au cours des six mois d’étude (Hb <10,0 g/dl, 39,3%). Un niveau d’hémoglobine bas était significativement corrélé à un état général plus faible. Seuls 38,9% des patients ont reçu un traitement contre l’anémie (17,4% d’EPO, 14,9% de transfusions et 6,5% de fer).

Physiopathologie, causes, diagnostic

Les causes des anémies chez les patients atteints de tumeurs sont multiples et souvent multifactorielles (tab. 1).

D’une part, elle peut être due à la chimiothérapie ou à la radiothérapie myélosuppressive. D’autre part, par la diminution de la production d’érythropoïétine (Epo) dans les maladies rénales chroniques (insuffisance rénale, obstruction postrénale par des tumeurs, carcinome des cellules rénales).

Mais le plus souvent, l’anémie est directement associée ou induite par une tumeur et peut être classée en trois catégories physiopathologiques : production réduite, dégradation accélérée et perte de sang [4].

Production réduite

• Dans les tumeurs hémato-oncologiques, l’érythropoïèse peut être supplantée par les autres lignées cellulaires pathologiques (maladies lympho- ou myéloprolifératives, myélome, leucémies aiguës), et dans les tumeurs solides, par les métastases de la moelle osseuse. En cas de syndrome myélodysplasique, la maturation est en outre perturbée. Sur le plan diagnostique, les autres séries de cellules sont également affectées sur le frottis sanguin périphérique ; en cas de métastases tumorales ou de fibrose, on observe en outre une formule sanguine leuco-érythroblastique (érythroblastes et précurseurs myéloïdes immatures). La plupart du temps, une ponction de la moelle osseuse est nécessaire pour établir le diagnostic.
• L’érythropoïèse est également inhibée par les processus inflammatoires associés aux tumeurs (“anemia of chronic disease”, ACD) [5]. Trois mécanismes physiopathologiques sont discutés : a) Suppression de la production rénale d’Epo par des cytokines inflammatoires (interféron Y, TNF-α), b) inhibition supplémentaire de la prolifération des cellules précurseurs érythroïdes et diminution de la réponse à l’Epo, c) Inhibition de la libération de fer par le RES, le foie et le duodénum, qui n’est donc pas disponible pour l’érythropoïèse. L’hepcidine, qui inhibe la ferroprotéine (responsable de l’élimination du fer de la cellule), joue un rôle central.
• L’ACD est généralement normo-microcytaire, le nombre de réticulocytes est normal ou légèrement diminué. La ferritine sérique et la CRP sont augmentées, la saturation de la transferrine est diminuée et le récepteur soluble de la transferrine est dans la norme, contrairement à la véritable carence en fer (récepteur de la transferrine augmenté).
• Les carences en vitamine B12, en acide folique et en fer (nutritif, perte de sang, après une opération gastro-intestinale, antagonistes de l’acide folique) peuvent également entraîner une diminution de la production d’ec.
• Dans de rares cas, les tumeurs du thymus, les maladies hémato-oncologiques ou la substitution de l’érythropoïétine en raison d’une dérégulation auto-immune entraînent une absence de formation de nouveaux érythroblastes (“pure red cell aplasia”).

Accélération de la dégradation

Les anémies hémolytiques auto-immunes de type froid ou chaud, qui entraînent une dégradation rapide des érythrocytes, sont principalement observées dans les néoplasies lymphoprolifératives, mais rarement dans les tumeurs solides. Certains cytostatiques peuvent également provoquer une hémolyse, en particulier chez les patients qui souffrent déjà d’un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

L’anémie hémolytique microangiopathique (MAHA) est un syndrome paranéoplasique caractérisé par une anémie hémolytique Coombs négative, des fragmentocytes sur le frottis sanguin, une thrombocytopénie, une insuffisance rénale et des signes de coagulation intravasculaire disséminée. Elle est souvent associée à des tumeurs solides métastatiques produisant de la mucine, plus rarement à des lymphomes [6].

Perte de sang

Les tumeurs gastro-intestinales ou urogénitales, en particulier, peuvent entraîner des saignements occultes ou manifestes. L’anémie ferriprive est souvent le premier symptôme d’une maladie tumorale. L’anémie est microcytaire, hypochrome, parfois accompagnée d’une thrombocytose réactionnelle. La ferritine est basse, tout comme la saturation de la transferrine, alors que le récepteur soluble de la transferrine est élevé, signe de l’augmentation des érythroblastes dans la moelle osseuse.
Le tableau 2 donne un aperçu des diagnostics de laboratoire recommandés.

L’anémie comme facteur pronostique

L’anémie est généralement l’expression d’une maladie tumorale avancée et, par conséquent, le signe d’un moins bon pronostic. Cela se manifeste par exemple dans les lymphomes et le syndrome myélodysplasique, où l’anémie a été prise en compte dans la classification des risques et donc dans le pronostic : L’indice de Hasenclever (IPS) pour le lymphome de Hodgkin, l’indice pronostique international (IPI) pour les lymphomes agressifs et le système de notation pronostique international (IPSS) pour le SMD en sont des exemples. Dans le cas du carcinome des cellules rénales, il a été démontré que les patients présentant une anémie ont un pronostic nettement moins bon (survie à 3 ans de 51,2% pour les patients avec anémie et de 81,6% pour les patients sans anémie) [7].

L’hypoxie tumorale chez les patients anémiques réduit également l’efficacité de la radiothérapie. Cela a été démontré dans différentes études, en particulier chez les patients atteints de tumeurs de la tête/du cou (contrôle locorégional de 30 vs. 73% et survie globale de 35 vs. 85%) [8] et dans le traitement du cancer du col de l’utérus (survie à 5 ans de 74% pour une Hb supérieure à 120 mg/dl, respectivement. 45% pour une Hb inférieure à 110 g/dl) [9].

Options thérapeutiques

Substitution de fer, de vitamine B12 et d’acide folique : en principe, lors du traitement de l’anémie, même chez les patients atteints d’une maladie tumorale, il faut toujours exclure une anémie due à une carence en fer, une carence en vitamine B12 ou une carence en acide folique, respectivement. à traiter. Le traitement se fait en conséquence par voie parentérale, car l’absorption n’est pas garantie ou la substitution orale est souvent mal tolérée. Un besoin accru en acide folique doit être pris en compte chez les patients souffrant d’hémolyse chronique et en présence d’antagonistes des folates (par ex. hydroxyurée, méthotrexate et pemetrexed) et doit être substitué en conséquence.

Les transfusions : Depuis de nombreuses années, la transfusion sanguine est le principal traitement de la thérapie associée aux tumeurs. En principe, une transfusion ne doit être effectuée que si l’hémoglobine chute à 7-8 g/dl. Une transfusion doit être envisagée si une correction rapide est nécessaire en raison d’une hypoxie ainsi que chez les patients symptomatiques présentant une anémie réfractaire à l’érythropoïétine. Un concentré érythrocytaire permet d’augmenter l’hémoglobine de 1 g/dl. La durée de vie des érythrocytes transfusés est de 100 à 110 jours. En outre, 200 mg de fer sont apportés par concentré de CE ; toutefois, ce fer n’est disponible pour l’érythropoïèse qu’après 90 jours. C’est pourquoi, en cas de carence en fer, il convient d’administrer du fer même en cas de transfusion de CE. Les inconvénients de la transfusion sont les suivants : réactions allergiques, notamment aussi TRALI (“transfusion related acute lung injury”), infections, immunosuppression, surcharge en volume et en fer et risque de thrombose (surtout chez les patients ayant des antécédents d’événements thromboemboliques et sous traitement stéroïdien ou hormonal).

Érythropoïétine : l’érythropoïétine (EPO) est le principal traitement de l’anémie associée aux tumeurs. L’EPO est indiquée en cas d’anémie associée à la chimiothérapie avec un taux d’Hb <10,5 g/dl. L’hémoglobine cible est une valeur autour de 12 g/dl. Des taux d’Hb plus élevés sont associés à un risque accru d’événements thromboemboliques. Les produits disponibles sont l’époétine alfa et bêta et la darbépoétine. Une réponse hématologique (augmentation de l’Hb de 2 g/dl) est obtenue dans 55-65% des cas. Une carence fonctionnelle en fer est souvent observée chez les patients sous EPO ; la réponse à l’EPO est augmentée (à 80%) en cas de substitution en fer concomitante [10]. Si l’hémoglobine ne répond pas après quatre semaines sous époétine et après six semaines sous darbépoétine (Hb <1 g/dl), la dose doit être augmentée. Si l’Hb augmente au cours des deux semaines suivantes >1 g/dl ou si le niveau d’Hb souhaité est atteint, la dose ou la fréquence de traitement peut être réduite. Mais si, après escalade de la dose, respectivement Si aucune réponse n’est obtenue après six à huit semaines d’administration continue d’EPO, le traitement doit être arrêté en conséquence. De plus, l’administration d’EPO doit être définitivement arrêtée six à huit semaines après la chimiothérapie. L’administration d’érythropoïétine réduit significativement le taux de transfusion (RR 0,67) ; ceci surtout dans les tumeurs solides et moins nettement dans les tumeurs hématologiques ou les SMD. La qualité de vie s’améliore nettement sous EPO et moins de patients souffrent de fatigue. Le risque d’événements thromboemboliques est toutefois plus élevé sous traitement par EPO (13 vs. 6%), même si l’indication est correctement posée [11].

Comme certaines études controversées ont montré que l’EPO détériorait la survie globale et le contrôle locorégional [11], la FDA a limité en 2008 l’administration d’EPO aux patients atteints d’une maladie non curative. En Suisse, cette restriction n’existe pas. Jusqu’à présent, aucune étude n’a non plus stratifié les patients en fonction de leur traitement curatif ou palliatif. Cependant, le groupe d’étude allemand sur la maladie de Hodgkin a étudié le traitement par EPO pendant une chimiothérapie intensive et a constaté qu’il était sûr et réduisait le nombre de transfusions, mais n’avait pas d’impact sur la qualité ou la quantité de vie. qui a la fatigue.

Littérature :

1. Organisation mondiale de la santé (OMS) : http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
2. Institut national d’épidémiologie et d’enregistrement du cancer (Nicer) : www.nicer.org/assets/files/Krebs_in_der_Schweiz_e_web.pdf.
3. Ludwig H, et al. : L’enquête européenne sur l’anémie cancéreuse (ECAS) : A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence and treatment fo anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004 ; 40 : 2293-2306.
4. Gaspar BL, et al : Anemia in malignancies : Pathogenetic and diagnostic considerations. Hematology 2015 ; 20(1) : 18-25.
5. Weiss G, Goodnough LT : Anémie de maladie chronique. N Engl J Med 2005 ; 352(10) : 1011-1023.
6. Lechner K, et al : Cancer related microangiopathic hemolytic anemia : clinical and laboratory features in 168 reported cases. Medicine 2012 ; 91 : 195-205.
7. Mozayen M, et al : Signification pronostique du degré d’anémie dans le carcinome cellulaire rénal. J Clin Oncol 2012 ; Abstract 469.
8. Brizel DM, et al : Oxygenation of head and neck cancer : changes during radiotherapy and impact on treatment outcome. Radiother Oncol 1999 ; 53 : 113-117.
9. Grogan M, et al : The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999 ; 86 ; 1528-1536.
10. Henry DH, et al : Intravenous ferric gluconate significantly improves response to Epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. The Oncologist 2007 ; 12 : 231-242.
11. Bohlius J, et al : Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin-an updated overview. Nature Clinical Practice 2006 ; 3 : 152-164.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(6) : 20-23