Diagnostic et approches thérapeutiques médicamenteuses - une mise à jour

Si le taux de tryptase est très élevé, il convient de procéder à une analyse de la mutation KIT dans la moelle osseuse. Les adultes, en particulier, présentent souvent une mutation ponctuelle au codon 816 du gène KIT. Alors que les thérapies axées sur les symptômes ciblent les médiateurs mastocytaires, des traitements cytoréducteurs peuvent également être utilisés pour les formes agressives de mastocytose systémique. La cible thérapeutique est ici la réduction de la charge mastocytaire néoplasique.

La mastocytose désigne un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une prolifération clonale de mastocytes néoplasiques dans différents tissus, notamment la peau et la moelle osseuse. Plus rarement, d’autres organes comme le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate, les poumons et les ganglions lymphatiques peuvent être touchés [1,2]. Selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé, mise à jour en 2016, on distingue la mastocytose cutanée (CM), la mastocytose systémique (SM) et le sarcome MC (MCS) [3,17]. Prof. Dr. med. Karin Hartmann, vice-présidente de la Commission européenne Médecin-chef en dermatologie, direction de la polyclinique d’allergologie de l’Hôpital universitaire de Bâle, a donné un aperçu actuel de l’examen diagnostique et des possibilités thérapeutiques de la mastocytose systémique [3,17]. Une multitude de stimuli différents (allergènes, composants alimentaires, infections, médicaments, stimuli physiques, venin d’insectes) peuvent déclencher une libération incontrôlée de médiateurs mastocytaires. Ces médiateurs (outre l’histamine et la tryptase, l’héparine, les leucotriènes, les prostaglandines, ainsi que diverses cytokines) entraînent des symptômes hétérogènes et non spécifiques. Il faut penser à une mastocytose systémique chez les patients présentant une anaphylaxie, une syncope, un flush, un prurit ou des lésions cutanées brunâtres et une urticaire, ainsi que des troubles gastro-intestinaux inexpliqués et des céphalées [4]. Dans la plupart des cas, les symptômes sont plutôt légers et peuvent être facilement contrôlés. Cependant, des syndromes d’activation des mastocytes (MCAS) se forment parfois, entraînant des états graves pouvant mettre la vie en danger, comme un choc anaphylactique. Dans le cas de la mastocytose systémique avancée (AdvSM), la fonction de l’organe est souvent directement affectée par l’infiltration mastocytaire elle-même et, dans certains cas, par l’inflammation qui lui est associée [3,5,6].

Dépistage : existe-t-il une augmentation de la tryptase ?

Une caractéristique typique de la mastocytose est l’apparition de petites taches maculopapuleuses hyperpigmentées dues à des infiltrats de mastocytes dans la peau. En cas d’irritation mécanique de la peau, une rougeur urticarienne (signe de Darier) apparaît [3,7]. Cependant, une anomalie de la peau n’est pas présente chez tous les patients [8,9]. Une augmentation de la tryptase dans le sérum est présente chez presque tous les patients atteints de mastocytose systémique et est considérée comme un paramètre de dépistage, mais ne suffit pas à établir le diagnostic. Une valeur normale n’exclut pas une mastocytose systémique [4]. Selon la classification 2016 de l’OMS, le diagnostic de mastocytose systémique peut être posé si le critère principal et un critère secondaire ou trois des quatre critères secondaires sont remplis (tableau 1)[4,8]. En plus de la biopsie de la moelle osseuse (Fig. 1) et de l’analyse génétique moléculaire, il est utile de procéder à une ostéodensitométrie une fois le diagnostic posé [4]. Une coloscopie avec prélèvement d’une biopsie doit être effectuée chez les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, diarrhée).

Approches thérapeutiques : axées sur les symptômes vs. cytoréductrices

Dans la mastocytose systémique, on distingue les formes indolentes, “smouldering” et agressives. La répartition entre les sexes est à peu près équilibrée. En cas de mastocytose systémique indolente, l’espérance de vie n’est pas réduite [9]. Les mesures générales comprennent l’évitement des déclencheurs de la dégranulation des mastocytes, la prémédication avec des antihistaminiques si nécessaire et un kit d’urgence pour les éventuelles piqûres d’hyménoptères. Pour la prophylaxie des symptômes induits par la dégranulation des mastocytes, il est recommandé de prendre régulièrement un bloqueur H1 non sédatif (par ex. cétirizine ou desloratadine) [3,4]. En cas de symptômes gastro-intestinaux, un bloqueur H2 peut également être envisagé (par exemple, la ranitidine). Les glucocorticoïdes (par ex. le budésonide) peuvent être utiles en cas de réactions anaphylactiques fréquentes, de diarrhée, de malabsorption et d’ascite [3,7]. Dans de rares cas, une forme indolente évolue vers une mastocytose systémique agressive, ce qui peut nécessiter un traitement cytoréducteur (figure 2)[3,4].

Les mastocytes expriment le récepteur de tyrosine kinase KIT, qui se lie au facteur des cellules souches (SCF), un facteur de croissance hématopoïétique important pour la prolifération et la différenciation, qui favorise spécifiquement la différenciation des mastocytes. Une mutation activatrice KIT D816 (>95% KIT D816V) est détectée chez 80-95% des patients SM et entraîne une activation des récepteurs indépendante du SCF avec expansion clonale et accumulation de mastocytes tissulaires [16].

En cas de mastocytose systémique avancée : inhibiteurs de tyrosine kinase

Depuis l’avènement des inhibiteurs de tyrosine kinase, l’inhibition de KIT est devenue une approche thérapeutique attrayante [3,4]. L’imatinib systémique est un inhibiteur de tyrosine kinase qui peut être utilisé pour le traitement de la mastocytose systémique avancée, mais qui n’est pas efficace en présence d’une mutation Kit-D816V [3,4]. Dans les formes rapidement progressives, l’inhibiteur de tyrosine kinase midostaurine (^Rydapt®) peut être utilisé [10]. La midostaurine a montré un taux de réponse global de 60% et une survie globale moyenne de 28,7 mois dans la mastocytose systémique avancée avec mutation du type sauvage ou Kit D816V dans une étude de phase II [11]. L’inhibiteur de tyrosine kinase a réduit la densité des mastocytes dans la moelle osseuse et le taux de tryptase sérique, a réparé les lésions organiques et a réduit la splénomégalie[11]. L’avapritinib est un autre inhibiteur de tyrosine kinase qui s’est avéré efficace dans la mastocytose systémique avancée et qui est approuvé par la FDA américaine depuis 2021 pour cette indication [12]. L’avapritinib est un inhibiteur sélectif très puissant de Kit-D816V et du récepteur du facteur de croissance plaquettaire PDGFRA. L’efficacité de l’avapritinib a été démontrée dans l’étude de phase I EXPLORER et dans l’étude de phase II PATHFINDER [13,14]. L’étude de phase II PIONEER, actuellement en cours, compare l’efficacité et la sécurité de l’avapritinib à celles d’un placebo chez des patients atteints de mastocytose systémique indolente ou “smouldering” [12,14]. Les premiers résultats montrent une amélioration significative des symptômes chez les patients atteints de mastocytose systémique indolente à 24 semaines par rapport au placebo (le taux de réponse a été défini comme une réduction de ≥30% de la valeur totale des symptômes) [12]. Une dose quotidienne de 25 mg a montré une bonne tolérance sans effets secondaires graves ou abandon en raison d’effets secondaires [12,14]. Une polychimiothérapie ou l’utilisation d’une greffe de cellules souches allogéniques peuvent être envisagées, principalement dans les formes agressives de mastocytose qui ne répondent pas aux autres traitements[2,15].

Congrès: SGAI Allergy and Immunology-Update

Littérature :

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