La réduction du cholestérol LDL est un élément important de la prévention secondaire. Pour la première fois, les “étoiles filantes” de la thérapie lipidique, les inhibiteurs de PCSK9, ont démontré une réduction des événements cardiovasculaires. L’étude FOURIER a donc été le sujet principal de l’ACC 2017 à Washington.
En même temps que la présentation au congrès, les résultats tant attendus ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine [1]. On sait depuis longtemps que l’évolocumab, l’inhibiteur de PCSK9 étudié dans cette étude, réduit le cholestérol LDL à des niveaux jamais atteints auparavant. Comme les LDL, les PCSK9 se fixent sur les récepteurs LDL des hépatocytes. Le complexe formé diffuse à l’intérieur de la cellule, où il est entièrement dégradé. Comme le nombre de récepteurs LDL à la surface des cellules est ainsi réduit, moins de récepteurs sont disponibles pour l’absorption des LDL dans le sang. En se liant sélectivement à PCSK9, l’évolocumab augmente le nombre de récepteurs LDL sur les cellules hépatiques, ce qui permet à son tour d’éliminer davantage de LDL-cholestérol du sang. Des réductions soutenues de 60% ou plus des taux de cholestérol LDL sont possibles. En conséquence, la substance active est également autorisée en Suisse depuis 2016 – en accompagnement de la dose maximale tolérable de statine (avec/sans autres traitements hypolipémiants) chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère ou une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse clinique, ainsi que chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans chaque cas, sous réserve d’une réduction supplémentaire nécessaire du cholestérol LDL.
De plus, la phrase suivante figure dans l’information professionnelle originale : “L’effet de Repatha® est sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été démontrée”. En fait, la question est restée ouverte jusqu’à l’ACC 2017. Beaucoup de choses ont été écrites à ce sujet, beaucoup de suppositions ont été faites sur la base de données exploratoires. Il est désormais certain que l’évolocumab est capable de réduire le taux d’événements cardiovasculaires. Les résultats de l’étude de phase III FOURIER ont été bien accueillis lors du congrès. En revanche, l’anticorps n’a pas réduit le taux de mortalité.
Réduction des risques jusqu’à 20
27 564 patients à haut risque présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement évidente et un taux de cholestérol LDL d’au moins 70 mg/dl, respectivement 1,8 mmol/l ont été randomisés pour recevoir soit l’évolocumab (à la dose approuvée), soit un placebo, en complément d’un traitement par statine avec ou sans ézétimibe, sur une période médiane d’environ deux ans. En moyenne, les participants étaient âgés de 63 ans et étaient pour la plupart des hommes. Selon la définition d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement évidente, 81,1% avaient des antécédents d’infarctus du myocarde, 19,4% d’accident vasculaire cérébral non hémorragique et 13,2% d’AOPV symptomatique. Il s’agissait donc d’une étude de prévention secondaire.
Dans FOURIER également, les participants ont obtenu une réduction significative du cholestérol LDL de 59% avec l’inhibiteur de PCSK9 par rapport au placebo. Cette différence était, sans surprise, significative. Au début de l’étude, les valeurs médianes étaient de 92 mg/dl (près de 70% des patients étaient déjà traités intensivement par des statines à ce moment-là) – après 48 semaines, elles étaient de 30 mg/dl (réduction de 2,4 mmol/l à 0,78 mmol/l). L’anticorps a également permis de réduire de 27% la lipoprotéine(a) héréditaire familiale, qui constitue un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire.
Critère d’évaluation principal : l’ajout d’évolocumab a réduit de manière significative le risque de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, d’hospitalisation pour angor instable ou de revascularisation coronarienne. Globalement, la réduction du risque a été de 15%. Au cours de la période d’étude, de tels événements sont survenus chez 11,3% des patients sous placebo plus statine, contre 9,8% dans le groupe témoin.
Critère d’évaluation secondaire : même en considérant le critère d’évaluation secondaire “plus dur”, qui ne comprenait plus que le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, l’évolocumab était significativement supérieur au placebo. Concrètement, le risque a diminué de 20% dans ce cas. Pendant la période de suivi de l’étude, 7,4% vs. 5,9% des patients ont subi de tels événements.
L’ampleur de la réduction du risque liée à l’administration d’anticorps a augmenté au cours de l’étude, tant pour le critère d’évaluation primaire que pour le critère secondaire. Dans les sous-rubriques infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronarienne, on a observé des réductions de 21 à 27%, alors que le risque de décès cardiovasculaire ou autre, considéré séparément, n’a pas diminué, pas plus que les taux d’hospitalisation pour angor instable.
Le bénéfice de l’évolocumab a été observé dans tous les principaux sous-groupes prédéfinis (notamment l’âge, le sexe et le type de maladie athéroscléreuse). Les patients dont les taux de LDL étaient déjà bas au début de l’étude, c’est-à-dire ceux dont le taux médian de LDL-cholestérol était de 74 mg/dl (1,9 mmol/l), ont bénéficié des mêmes avantages que ceux du quartile supérieur dont les taux de base étaient en moyenne de 126 mg/dl (3,3 mmol/l). Il en a été de même pour les différentes intensités de traitement par statine (avec/sans ézétimibe) et pour les deux régimes de dosage de l’anticorps.
Le profil de sécurité convainc à nouveau
Le bon profil d’innocuité connu a également été confirmé dans FOURIER : le même nombre d’événements indésirables (graves) ou d’arrêts de l’étude dus à des effets secondaires a été observé avec l’ajout du placebo et de l’évolocumab. Bien que rares, les réactions au site d’injection ont été légèrement plus nombreuses dans le groupe évolocumab (2,1% vs 1,6%, p<0,001). Environ 90% d’entre elles étaient douces. Il n’y avait pas de différence dans les groupes de comparaison en ce qui concerne le diabète new-onset ou les réactions allergiques.
Les événements neurocognitifs, qui ont fait l’objet d’un suivi particulier sur la base d’observations antérieures, sont survenus dans 1,6% et 1,5% des cas, soit la même fréquence. Cela contredit la crainte que des taux sanguins de LDL-cholestérol particulièrement bas aient un effet négatif sur la cognition. S’il est indéniable que le cholestérol joue un rôle important dans le fonctionnement normal du cerveau et de la mémoire, il n’en demeure pas moins qu’il n’est pas le seul facteur de risque. Cependant, le cerveau couvre ses propres besoins et un faible taux de cholestérol LDL dans le sang ne crée donc pas de problèmes correspondants. D’autres résultats de l’ACC issus de l’étude dite EBBINGHAUS (avec des participants de FOURIER) le confirment – même pour le groupe présentant des valeurs extrêmement basses, inférieures à 25 mg/dl, après la fin du traitement.
Les anticorps neutralisants, qui entraîneraient une perte d’efficacité à long terme, n’ont pas été trouvés (contrairement à d’autres études du domaine).
Les résultats sous la loupe
FOURIER fournit de nombreuses preuves non seulement des avantages de l’inhibition de PCSK9, mais aussi de l’hypothèse selon laquelle la baisse du LDL-cholestérol et la réduction des risques coronariens sont linéairement liées (“the lower, the better”). Cela suffit-il à justifier les prix non négligeables des médicaments de cette classe de substances actives ? Enfin, le bénéfice en termes de morbidité ne s’est pas traduit par un avantage significatif en termes de survie.
Ce dernier point n’est pas surprenant, selon les auteurs. D’autres études comparant un traitement hypolipémiant plus intensif à un traitement modéré ont montré qu’une réduction supplémentaire du cholestérol LDL n’avait pas d’effet significatif sur la mortalité cardiovasculaire. En outre, il est bien connu que le bénéfice clinique complet n’apparaît qu’avec un certain retard, il est donc tentant de tirer des conclusions définitives.
Ce qui est certain, c’est que l’étude fournit pour la première fois des données sur les critères d’évaluation “durs” tant attendus (et réclamés avec insistance) dans le domaine de l’inhibition des PCSK9. La réduction de 20 % du risque dans l’outcome secondaire, où il ne s’agissait plus que d’événements irréversibles, a justement été très bien accueillie. Les résultats seront bientôt pris en compte dans les directives internationales sur l’utilisation de cette classe de médicaments. Les principales conclusions positives de FOURIER avaient déjà été rendues publiques avant la présentation à l’ACC, mais les détails n’avaient pas été divulgués avant le congrès. Le besoin des professionnels de connaître et de vérifier les données exactes était grand.
Les taux de LDL obtenus étaient bas, parfois même très bas (au niveau des nouveau-nés), ce que les auteurs interprètent comme le fait que les patients bénéficient d’une réduction massive du cholestérol LDL, bien en dessous des valeurs cibles actuelles. Dans le quartile le plus bas, des valeurs de 22 mg/dl ont été atteintes. Il est en effet connu que les bénéfices cliniques d’une réduction du LDL ne se manifestent qu’avec un certain retard. C’est ce que confirment les réductions de risque de FOURIER, qui augmentent au fil du temps.
A l’origine, les patients devaient être suivis pendant quatre ans, mais comme le taux d’événements statistiquement requis survenait bien plus tôt, le suivi a été raccourci. Peut-on s’attendre à beaucoup plus à l’avenir ? Certains experts présents au congrès ont argumenté dans ce sens. En outre, la sécurité à long terme d’une partie des patients doit être vérifiée dans le cadre d’une extension.
Le taux d’événements a suscité des inquiétudes : comme nous l’avons mentionné, il était nettement plus élevé que prévu malgré des taux de cholestérol bas, ce qui a entraîné une durée d’étude plus courte que prévu. D’autres facteurs de risque (outre le cholestérol LDL, dont l’importance étiologique est indiscutable) doivent être impliqués et doivent être étudiés plus en détail.
Valeurs cibles vs. approche dose-adaptée
En raison notamment des directives européennes et américaines concurrentes, l’importance de la réduction absolue des lipides par rapport à la réduction relative a également été abordée lors du congrès. “Treat to target” ou “fire and forget”, telle était, comme souvent, la question. Le bénéfice est-il plus étroitement lié à la réduction absolue, comme le suggérait entre autres le directeur de l’étude FOURIER, le Dr Marc S. Sabatine, ou seulement au pourcentage de réduction du cholestérol LDL ? De nombreux éléments plaident en faveur de la première interprétation, ce qui redonne de l’importance aux valeurs cibles. En effet, si les patients du quartile le plus bas avec une réduction de 74 à 22 mg/dl ont le même bénéfice que ceux du quartile supérieur avec des valeurs initiales de 126 mg/dl, cela signifie que le bénéfice par réduction est de 1 mmol/l jusqu’à environ 20 mg/dl – ou en d’autres termes, la courbe d’événement ne recule pas en forme de J, mais de manière linéaire. Une réduction aussi basse que possible semble donc logique, car elle est efficace et (comme FOURIER l’a encore prouvé) sûre.
Et les coûts ?
La question du prix reste ouverte. Les coûts limitent l’utilisation des nouvelles molécules, ce qui explique qu’elles ne touchent pas tous les patients qui pourraient en bénéficier. Le Dr Sabatine, responsable de l’étude, estime également que les analyses de coûts sont indiquées. Les données du monde réel pourraient fournir des informations supplémentaires dans ce contexte.
Il est certain que le nombre de patients à traiter (NNT) dans FOURIER était de 50 après trois ans. Il fallait donc traiter 50 patients avec l’évolocumab pour protéger l’un d’entre eux contre les événements cardiovasculaires mentionnés. Un NNT de 50 a également été observé dans IMPROVE-IT (étude sur l’ézétimibe), mais beaucoup plus tard, après six à sept ans seulement. Il est probable que les courbes d’événements dans FOURIER s’écartent encore plus sur cette période (NNT de 30 après cinq ans, comme le suggère le Dr Sabatine, responsable de l’étude, ou même plus bas pour les groupes à haut risque ?) Cela soulignerait l’efficacité de la thérapie et justifierait davantage un prix plus élevé.
Il s’agit donc de mieux définir les patients à haut risque qui bénéficient le plus de l’inhibition de PCSK9 et de s’assurer qu’ils reçoivent la substance nécessaire. Les participants au congrès se sont accordés sur ce point lors des discussions. Il a été proposé de l’utiliser principalement chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, chez ceux présentant une intolérance (réelle) aux statines et chez les patients victimes d’un infarctus à très haut risque et d’une maladie coronarienne évolutive (lorsque les valeurs cibles ne sont pas atteintes).
Messages Take-Home
La réduction du cholestérol LDL réduit le risque d’événements futurs chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Sous traitement par statine, cette association est bien établie. Depuis IMPROVE-IT, il en va de même pour l’ézétimibe, un médicament appartenant à une autre classe de médicaments (bien que le bénéfice clinique global ait été plutôt faible). Mais qu’en est-il des “étoiles filantes” de la thérapie lipidique, les inhibiteurs de PCSK9 ? Cela a été longtemps incertain. L’étude FOURIER clarifie la situation et convainc le public spécialisé du congrès ACC à Washington.
Source : American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions, 17-19 mars 2017, Washington D.C.
Littérature :
- Sabatine MS, et al : Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM March 17, 2017. DOI : 10.1056/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2017 ; 16(2) : 44-47