Reducir el colesterol LDL es una parte importante de la prevención secundaria. Por primera vez, las “estrellas fugaces” de la terapia lipídica, los inhibidores de la PCSK9, pudieron demostrar una reducción de los episodios cardiovasculares. Por ello, el estudio FOURIER fue el tema principal del ACC 2017 en Washington.
Al mismo tiempo que la presentación en el congreso, los tan esperados resultados se publicaron en línea en el New England Journal of Medicine [1]. Se sabe desde hace tiempo que el inhibidor de PCSK9 Evolocumab investigado en el estudio reduce el colesterol LDL a niveles no alcanzados anteriormente. Al igual que las LDL, la PCSK9 se acopla a los receptores LDL de los hepatocitos. El complejo formado se difunde al interior de la célula donde se degrada completamente. Como esto reduce el número de receptores de LDL en la superficie celular, hay menos receptores disponibles para la captación de LDL de la sangre. Al unirse selectivamente a la PCSK9, el evolocumab aumenta el número de receptores de LDL en las células hepáticas, lo que a su vez permite eliminar más colesterol LDL de la sangre. Es posible conseguir reducciones sostenidas de los niveles de colesterol LDL del 60% o más. En consecuencia, el principio activo también está aprobado en Suiza desde 2016, como complemento de la dosis máxima tolerable de estatinas (con/sin otros tratamientos hipolipemiantes) en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota grave o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica, así como en adultos y adolescentes a partir de 12 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. En cada caso bajo la condición de una reducción adicional requerida del colesterol LDL.
Además, en la información original para expertos se puede encontrar la siguiente frase: “El efecto de Repatha sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares”. De hecho, la cuestión permaneció abierta hasta el ACC 2017. Se escribió mucho sobre ello, se hicieron muchas conjeturas basadas en datos exploratorios. Ahora está claro: Evolocumab es capaz de reducir la tasa de eventos cardiovasculares. Los resultados del ensayo de fase III denominado FOURIER fueron recibidos positivamente en el congreso. Sin embargo, el anticuerpo no redujo la tasa de mortalidad.
Reducción del riesgo de hasta un 20%.
27’564 pacientes de alto riesgo con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente y un colesterol LDL de al menos 70 mg/dl resp. 1,8 mmol/l fueron aleatorizados para recibir evolocumab (a la dosis aprobada) o placebo durante un periodo de observación medio de aproximadamente dos años, en cada caso como complemento del tratamiento existente con estatinas con/sin ezetimiba. Por término medio, los participantes tenían 63 años y eran en su mayoría varones. Según la definición de enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente, el 81,1% tenía antecedentes de infarto de miocardio, el 19,4% de ictus no hemorrágico y el 13,2% de PAOD sintomática. Se trataba, por tanto, de un estudio de prevención secundaria.
También en FOURIER, los participantes lograron una reducción significativa del 59% del colesterol LDL con el inhibidor de la PCSK9 en comparación con el placebo. Esta diferencia fue, como era de esperar, significativa. Al inicio del estudio, los valores medios eran de 92 mg/dl (casi el 70% de los pacientes ya recibían en ese momento un tratamiento intensivo con estatinas) – tras 48 semanas, eran de 30 mg/dl (reducción de 2,4 mmol/l a 0,78 mmol/l). La lipoproteína(a) familiar, que es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, también se redujo en un 27% con el anticuerpo.
Criterio principal de valoración: La adición de evolocumab redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. En conjunto, la reducción del riesgo fue del 15%. Durante el periodo de estudio, tales acontecimientos se produjeron en el 11,3% de los pacientes que tomaron placebo más estatina, frente al 9,8% del grupo de comparación.
Criterio de valoración secundario: Evolocumab también fue significativamente superior a placebo cuando se consideró el criterio de valoración secundario “más duro”, que incluía únicamente la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el ictus. Concretamente, el riesgo aquí disminuyó un 20%. Durante el periodo de observación del estudio, el 7,4% frente al 5,9% de los pacientes sufrieron este tipo de acontecimientos.
El grado de reducción del riesgo con la administración de anticuerpos aumentó a lo largo del estudio, tanto en los criterios de valoración primarios como en los secundarios. En los subapartados infarto de miocardio, ictus y revascularización coronaria se observaron reducciones del 21-27%, mientras que el riesgo de muerte cardiovascular o de otro tipo, considerado por separado, no fue inferior, como tampoco lo fueron las tasas de hospitalización por angina inestable.
El beneficio del evolocumab se encontró en todos los subgrupos importantes predefinidos (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad aterosclerótica). Los pacientes con niveles de LDL ya bajos al inicio del estudio, es decir, aquellos con una mediana de colesterol LDL de 74 mg/dl (1,9 mmol/l), se beneficiaron tanto como los del cuartil más alto, con niveles al inicio del estudio de una mediana de 126 mg/dl (3,3 mmol/l). Lo mismo ocurrió con las diferentes intensidades del tratamiento con estatinas (con/sin ezetimiba) y con ambos regímenes de dosificación del anticuerpo.
El perfil de seguridad vuelve a convencer
El buen perfil de seguridad conocido también se confirmó en FOURIER: hubo un número igual de acontecimientos adversos (graves) o de interrupciones del estudio debidas a efectos secundarios cuando se añadieron placebo y evolocumab. Aunque poco frecuentes, se produjeron ligeramente más reacciones en el lugar de la inyección en el grupo de evolocumab (2,1% frente a 1,6%, p<0,001). Alrededor del 90% de ellos fueron leves. No hubo diferencias en los grupos de comparación con respecto a la diabetes de nueva aparición o las reacciones alérgicas.
Los acontecimientos neurocognitivos, que se siguieron con especial atención a partir de observaciones anteriores, se produjeron en el 1,6% y el 1,5%, es decir, con igual frecuencia. Esto contradice el temor de que unos niveles sanguíneos de colesterol LDL especialmente bajos tengan un efecto negativo sobre la cognición. El colesterol desempeña un papel indiscutiblemente importante en el funcionamiento normal del cerebro y la memoria. Sin embargo, el cerebro cubre sus propias necesidades, por lo que unos niveles bajos de colesterol LDL en la sangre no crean los problemas correspondientes. Otros resultados del ACC del llamado estudio EBBINGHAUS (con participantes de FOURIER) lo confirman – también para el grupo con valores extremadamente bajos, por debajo de 25 mg/dl tras finalizar la terapia.
No se encontraron anticuerpos neutralizantes que provocaran una pérdida de eficacia a largo plazo (en contraste con otros estudios de campo).
Resultados bajo la lupa
FOURIER aporta numerosas pruebas no sólo de los beneficios de la inhibición de la PCSK9, sino también de la hipótesis de que la reducción del colesterol LDL y la reducción del riesgo coronario están relacionadas linealmente (“cuanto más bajo, mejor”). ¿Es esto suficiente para justificar los nada despreciables precios de los medicamentos de la clase de las sustancias activas? Por último, el beneficio en morbilidad no se tradujo en un beneficio significativo en supervivencia.
Esto último no es sorprendente, dicen los autores. Sabemos por otros estudios que compararon una terapia hipolipemiante más intensiva con una moderada que la reducción adicional del colesterol LDL no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad cardiovascular. Además, se sabe que el beneficio clínico completo sólo se muestra tras un cierto retraso, por lo que las conclusiones finales son tentadoras.
Lo que es seguro es que el estudio proporciona por primera vez datos sobre los tan esperados (e insistentemente exigidos) criterios de valoración “duros” en el ámbito de la inhibición de la PCSK9. Especialmente la reducción del riesgo del 20% en el resultado secundario, en el que sólo se trataba de acontecimientos irreversibles, fue recibida muy positivamente. Es probable que los resultados se incorporen pronto a las directrices internacionales para el uso de esta clase de sustancias activas. Incluso antes de la presentación en el ACC, los principales resultados positivos de FOURIER se habían hecho públicos, pero los detalles se ocultaron hasta el congreso. Había una gran necesidad entre los expertos de conocer y comprobar los datos exactos.
Los valores de LDL alcanzados fueron bajos, en algunos casos incluso muy bajos (al nivel de los recién nacidos), lo que los autores interpretan como que los pacientes se benefician de una reducción masiva del colesterol LDL muy por debajo de los valores objetivo actuales. En el cuartil más bajo se alcanzaron valores de 22 mg/dl. Esto se hizo en un periodo de estudio bastante corto para un estudio de lípidos (por término medio, la mayoría de los estudios en este campo duran unos cinco años) – después de todo, se sabe que el beneficio clínico total de la reducción de LDL sólo se hace evidente después de un cierto retraso. Esto también se ve confirmado por las crecientes reducciones de riesgo de FOURIER a lo largo del tiempo.
Originalmente, los pacientes iban a ser observados durante cuatro años, pero dado que la tasa de eventos estadísticamente requerida se produjo mucho antes, se acortó el seguimiento. Entonces, ¿podemos esperar mucho más en el futuro? Algunos expertos presentes en el congreso argumentaron en esta dirección. En una ampliación, también se examinará la seguridad a largo plazo de algunos de los pacientes.
Hubo preocupación por la tasa de eventos: como ya se ha mencionado, a pesar de los bajos niveles de colesterol, fue significativamente más alta de lo esperado y provocó que el ensayo fuera más corto de lo previsto. Aquí deben intervenir otros factores de riesgo (además del colesterol LDL, que sin duda es muy relevante desde el punto de vista etiológico), que deben investigarse más a fondo.
Valores objetivo frente a enfoque adaptado a la dosis
No en vano, debido a la competencia entre las directrices europeas y estadounidenses, la importancia de la reducción absoluta frente a la relativa de los lípidos también fue un tema del congreso. “Tratar de apuntar” o “disparar y olvidar”, era la cuestión, como tantas otras veces. ¿El beneficio está más ligado a la reducción absoluta, como supuso, entre otros, el director del estudio FOURIER, el Dr. Marc S. Sabatine, o sólo a la reducción porcentual del colesterol LDL? Hay mucho que decir a favor de la primera interpretación, lo que significa que los valores objetivo vuelven a ganar en importancia. Porque: Cuando los pacientes del cuartil más bajo con una reducción de 74 a 22 mg/dl tienen el mismo beneficio que los del cuartil más alto con valores originales de 126 mg/dl, esto significa que el beneficio por reducción es de 1 mmol/l hasta aproximadamente el 20 mg/dl es consistente, o dicho de otro modo, la curva de eventos no desciende en forma de J, sino linealmente. Así pues, una reducción lo más baja posible parece sensata, ya que es eficaz y (como FOURIER volvió a demostrar) segura.
¿Y los costes?
La cuestión del precio sigue abierta. Los costes limitan el uso de los nuevos agentes, por lo que no llegan a todos los pacientes que podrían beneficiarse realmente de ellos. El director del estudio, el Dr. Sabatine, también cree que los análisis de costes están indicados. Los datos del mundo real podrían aportar información adicional en este contexto.
El número necesario a tratar (NNT) en FOURIER fue de 50 al cabo de tres años, por lo que 50 pacientes tuvieron que ser tratados con evolocumab para proteger a uno de ellos de los acontecimientos cardiovasculares mencionados. También se encontró un NNT de 50 en IMPROVE-IT (estudio sobre la ezetimiba), pero mucho más tarde, después de seis a siete años. Es probable que las curvas de acontecimientos en FOURIER diverjan aún más durante este periodo (¿NNT de 30 después de cinco años, como sospecha el Dr. Sabatine, líder del estudio, o incluso inferiores en los grupos de alto riesgo?) Esto subrayaría la eficacia de la terapia y tendería a justificar un precio más elevado.
En consecuencia, el objetivo es definir con mayor precisión a los pacientes de alto riesgo que más se beneficiarán de la inhibición de la PCSK9 y garantizar que reciben la sustancia que necesitan. Hubo consenso al respecto en los grupos de debate del congreso. Se propuso su uso principalmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar, en aquellos con intolerancia (verdadera) a las estatinas y en pacientes infartados de muy alto riesgo con enfermedad coronaria progresiva (si no se alcanzan los valores objetivo).
Mensajes para llevarse a casa
Reducir el colesterol LDL reduce el riesgo de futuros episodios en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Esta relación está bien documentada en el tratamiento con estatinas. Desde IMPROVE-IT, éste también ha sido el caso de la ezetimiba, un fármaco de una clase diferente (aunque el beneficio clínico global fue más bien pequeño). Pero, ¿qué ocurre con las “estrellas fugaces” de la terapia lipídica, los inhibidores de PCSK9? Eso fue incierto durante mucho tiempo. El estudio FOURIER aporta claridad y convence al público experto del Congreso de la ACC en Washington.
Fuente: American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions, 17-19 de marzo de 2017, Washington D.C.
Literatura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. NEJM 17 de marzo de 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47
