El cáncer de mama puede prevenirse en mujeres sanas con medicación. Los estudios demuestran su eficacia. En algunos países, la terapia endocrina está aprobada para esta indicación. Sin embargo, la aceptación de la quimioprevención es generalmente baja. Hubo noticias al respecto en la Conferencia sobre el Cáncer de Mama de St.
El tratamiento farmacológico preventivo de mujeres sanas con un alto riesgo de padecer tumores de mama, por ejemplo debido a antecedentes familiares, no suele estar bien aceptado, a pesar de su aprobación en algunos países y aunque podría ser una alternativa a los procedimientos altamente invasivos de la mastectomía bilateral o la ooforectomía para determinadas mujeres. Las sustancias en cuestión son eficaces y comparativamente seguras. Sin embargo, la disposición de muchos pacientes de alto riesgo a tolerar los efectos secundarios de la quimioprofilaxis es escasa a largo plazo. Esto puede deberse, entre otras cosas, a que aún no existen pruebas claras de una ventaja en la supervivencia. Sin embargo, las razones exactas del rechazo siguen sin estar claras.
El Dr. Jack Cuzick recapituló los avances y hallazgos de los últimos años y mostró dónde se encuentran las áreas óptimas de aplicación para la prevención.
Los comienzos
Hace ya más de treinta años, en 1985, que se publicaron las primeras pruebas de que el tamoxifeno adyuvante desempeña un papel crucial no sólo en el tratamiento del cáncer de mama, sino también en su prevención [1]. Esta observación no se debe en menor medida a una condición específica del cáncer de mama: Si un pecho ya tiene cáncer y se está tratando, es posible observar si el segundo pecho, que aún está sano, también se beneficia de la terapia o desarrolla un tumor con menor frecuencia más adelante. El tamoxifeno redujo significativamente la incidencia acumulada de cáncer de mama contralateral de 10 a 3 casos. Esta observación se confirmó en estudios posteriores, que llevaron, entre otras cosas, a que un grupo en torno al Dr. Cuzick propusiera ya en 1986 que el cáncer de mama no sólo debía tratarse terapéuticamente, sino también preventivamente con fármacos (de forma similar a las enfermedades cardiovasculares).
Así pues, el tamoxifeno fue la primera sustancia activa que se estudió en este contexto. Poco después de la publicación mencionada, le siguieron el Royal Marsden, el NSABP-P1, un estudio italiano y finalmente el IBIS-I (en el que el Dr. Cuzick participó de forma decisiva), todos ellos probando el tamoxifeno a la dosis de 20 mg/día en poblaciones de mayor riesgo. Además, existían amplias pruebas procedentes de ensayos que seguían estudiando el tamoxifeno en el contexto adyuvante y proporcionaban datos sobre la mama contralateral.
Efecto preventivo durante al menos 20 años
El orador destacó específicamente el estudio IBIS-I. Participaron más de 7.000 pacientes premenopáusicas y posmenopáusicas de alto riesgo. Recibieron tamoxifeno o placebo durante una terapia de cinco años de duración. Mientras tanto, la mediana del tiempo de seguimiento es de unos impresionantes 16 años (para muchas mujeres incluso 20 años) – el cegamiento por parte de los investigadores y los pacientes se ha mantenido en su mayor parte durante este periodo [2]. Los resultados son impresionantes: 20 mg/d de tamoxifeno durante cinco años redujeron el riesgo de cáncer de mama en un 28% al cabo de sólo diez años. El Número Necesario a Tratar (NNT) en aquel momento era de 59, lo que significa que había que tratar a 59 mujeres de alto riesgo durante cinco años para proteger a una de ellas del cáncer de mama en los primeros diez años. Si se observaba al grupo durante otros diez años -sin que las pacientes tuvieran que volver a tomar tamoxifeno- el beneficio preventivo de la terapia endocrina era aún más pronunciado. En conjunto, se produjo una reducción de la incidencia del cáncer de mama del 12,3% al 7,8%, lo que corresponde a un NNT de 22. Una terapia preventiva primaria durante cinco años protege así contra el cáncer de mama en un grupo de 22 mujeres durante los 20 años siguientes. La reducción del riesgo tras el seguimiento ampliado fue del 29%. En el cáncer de mama invasivo con receptores de estrógeno positivos, fue aún más pronunciado, con un 34% (tasas a largo plazo del 8,3% frente al 4,9%, NNT=29). Este es el principal objetivo de la prevención. Los casos invasivos de receptores de estrógenos negativos no pudieron prevenirse con tamoxifeno.
Además, las curvas divergen aún más, por lo que es posible que el efecto preventivo no se limite a los 20 años. Una nueva ampliación del estudio proporcionará información al respecto.
A diferencia de otros estudios, el IBIS-I permitió la terapia hormonal sustitutiva (THS) concomitante en caso necesario, lo que resultó ser desventajoso. Las mujeres con THS experimentaron un efecto significativamente menor de la administración de tamoxifeno que aquellas sin THS.
¿Los pacientes también viven más?
Lo que aún no se ha demostrado en el IBIS-I es una prolongación de la supervivencia específica del cáncer de mama o un impacto significativo del tamoxifeno en las tasas de mortalidad específicas del cáncer de mama. Puede que simplemente sea demasiado pronto para observar tal efecto, como sospechaba el Dr. Cuzick. En la actualidad, la potencia estadística sigue siendo insuficiente, la mayoría de las mujeres que han enfermado afortunadamente siguen vivas. Por lo tanto, habría que esperar al menos diez años más de seguimiento para poder probar -o no probar- un efecto estadísticamente relevante. Después de los diez primeros años, se produjo inicialmente un ligero aumento de la mortalidad bajo el tamoxifeno, que, sin embargo, no volvió a aumentar en el transcurso de la observación, sino que volvió a disminuir. Por supuesto, son conscientes del impacto potencial en el desarrollo del cáncer de endometrio. Sin embargo, el aumento de la mortalidad en esta zona no ha sido significativo hasta ahora (5 frente a 0 muertes). No se produjo un aumento de la mortalidad por todas las causas.
En resumen, el tamoxifeno tiene claramente un efecto preventivo sobre la incidencia, pero sigue habiendo incertidumbre sobre los efectos en el pronóstico de supervivencia.
Otros enfoques de prevención
Tras el tamoxifeno, se probó si otro modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM), el raloxifeno, también podía lograr un efecto preventivo. Le siguieron otros dos grandes ensayos con lasofoxifeno y arzoxifeno. En el tratamiento adyuvante, se aprobaron los inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestano), que también proporcionaron resultados prometedores en la prevención – y, por último, se investigaron agentes como los AINE, los bisfofonatos, la metformina y las estatinas con resultados (al menos hasta ahora) menos convincentes en el ámbito preventivo.
SERM: El estudio MORE y su extensión, CORE, muestran reducciones drásticas del riesgo del 60% (raloxifeno). Además, está el estudio RUTH y, por último, el STAR. El orador entró en más detalles sobre esto último. Con casi 20.000 participantes, el estudio era muy amplio. Compararon directamente el raloxifeno 60 mg/d con el tamoxifeno 20 mg/d – esto en pacientes posmenopáusicas de alto riesgo durante una terapia de cinco años de duración. Aunque la evaluación inicial [3] sugería la equivalencia de los dos enfoques, tras un seguimiento prolongado de 81 meses [4], el tamoxifeno demostró ser un 24% más eficaz que el raloxifeno en términos de prevención (p=0,01). Debido a su mejor tolerancia (especialmente en lo que respecta al endometrio), el raloxifeno sigue siendo una opción, afirmó la ponente. No obstante, los resultados son bastante decepcionantes en vista de las esperanzas suscitadas por MORE/CORE. Con el lasofoxifeno, se volvió a encontrar un efecto claro en el estudio PEARL a dosis más altas, pero actualmente no se persigue su desarrollo en la indicación correspondiente. Teniendo en cuenta la heterogeneidad de los estudios (objetivos) mencionados, se puede suponer aproximadamente una reducción del riesgo del orden del 30-40% al cabo de diez años. Cabe esperar una reducción del riesgo ligeramente superior en los tumores de mama invasivos con receptores de estrógenos positivos.
Inhibidores de la aromatasa: Las primeras pruebas en este caso también proceden del ámbito adyuvante. Dos estudios han investigado también esta clase de fármacos en mujeres posmenopáusicas sin cáncer de mama pero con alto riesgo. Uno de ellos, denominado MAP3 [5], observó una pronunciada reducción del riesgo del 65% con el exemestano en comparación con el placebo (p=0,002). El periodo de observación fue bastante corto, con una mediana de poco más de 30 meses. Resultó que después de este periodo (el seguimiento era entonces, por supuesto, limitado), ocurrieron aún más cosas.
El segundo estudio de este ámbito se denomina IBIS-II [6]. Aquí, el anastrozol (1 mg/d) sirvió como agente de investigación. Se administró a 3864 mujeres posmenopáusicas de entre 40 y 70 años con un alto riesgo de cáncer de mama (incluidos antecedentes familiares, atipia, carcinoma lobulillar in situ [LCIS], alta densidad mamaria) durante cinco años. Esta vez no se permitió la TRH. Los resultados fueron comparables a los del MAP3. En el criterio de valoración primario, la incidencia global del cáncer de mama, se halló una reducción del riesgo del 53% con el inhibidor de la aromatasa tras una mediana de seguimiento de cinco años (p<0,0001), una prueba sólida de que el anastrozol es un buen agente preventivo, según el Dr. Cuzick. Cuando los tumores de mama invasivos con receptores de estrógenos positivos se consideraron por separado, la reducción también fue mayor, como en el criterio de valoración primario del MAP3, a saber, del 58% (en los casos invasivos con receptores de estrógenos negativos tampoco hubo un efecto significativo).
En comparación con los ensayos adyuvantes anteriores, la tasa de fracturas fue inferior y aumentó de forma no significativa en comparación con el placebo (8,5% frente a 7,7%). Esto también se debió al hecho de que las mujeres osteoporóticas tomaban bifosfonatos y las que padecían osteopenia se sometían regularmente a escáneres DXA. Los acontecimientos musculoesqueléticos, un problema conocido en la terapia con inhibidores de la aromatasa, se produjeron en realidad con mucha frecuencia, concretamente en un 64% en el grupo de estudio, pero también en un 57,8% en el grupo de control (p=0,0001). En situaciones no controladas, a menudo se atribuyen por completo a los inhibidores de la aromatasa, y gran parte de ellas se relacionan simplemente con factores no influenciables como la edad, señaló el experto. Por supuesto, si los inhibidores de la aromatasa se utilizaran de forma generalizada en la prevención, habría que pensar en una terapia de ejercicio acompañante para prevenir estos acontecimientos.
Resumen 1 resume los hallazgos más importantes de la prevención del cáncer de mama mediante terapia endocrina.
Fuente:15ª Conferencia Internacional sobre el Cáncer de Mama de St. Gallen, 15-18 de marzo de 2017, Viena
Literatura:
- Cuzick J, Baum M: Tamoxifeno y cáncer de mama contralateral. Lancet 1985 Ago 3; 2(8449): 282.
- Cuzick J, et al: Tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama: seguimiento ampliado a largo plazo del ensayo IBIS-I de prevención del cáncer de mama. Lancet Oncol 2015 Ene; 16(1): 67-75.
- Vogel VG, et al: Efectos del tamoxifeno frente al raloxifeno en el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo y otros resultados de la enfermedad: el ensayo NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2. JAMA 2006 Jun 21; 295(23): 2727-2741.
- Vogel VG, et al: Actualización del ensayo P-2 del Proyecto nacional quirúrgico adyuvante de mama e intestino sobre tamoxifeno y raloxifeno (STAR): Prevención del cáncer de mama. Cancer Prev Res (Phila) 2010 Jun; 3(6): 696-706.
- Goss PE, et al: Exemestano para la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. N Engl J Med 2011 Jun 23; 364(25): 2381-2391.
- Cuzick J, et al: Anastrozol para la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo (IBIS-II): un ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet 2014 Mar 22; 383(9922): 1041-1048.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(2): 23-26
