A redução do colesterol LDL é uma parte importante da prevenção secundária. Pela primeira vez, as “estrelas cadentes” da terapia lipídica, os inibidores PCSK9, foram capazes de demonstrar uma redução nos eventos cardiovasculares. O estudo FOURIER foi portanto o tema principal no ACC 2017 em Washington.
Ao mesmo tempo que a apresentação no congresso, os resultados há muito esperados foram publicados online no New England Journal of Medicine [1]. Sabe-se há já algum tempo que o inibidor PCSK9 Evolocumab investigado no estudo reduz o colesterol LDL para níveis anteriormente não atingidos. Tal como o LDL, o PCSK9 atraca nos receptores LDL dos hepatócitos. O complexo formado difunde-se para o interior da célula, onde se encontra completamente degradado. Como isto reduz o número de receptores LDL na superfície celular, há menos receptores disponíveis para a captação de LDL a partir do sangue. Ao ligar-se selectivamente ao PCSK9, a evolocumab aumenta o número de receptores LDL nas células hepáticas, o que por sua vez permite que mais colesterol LDL seja removido do sangue. São possíveis reduções sustentáveis nos níveis de colesterol LDL de 60% ou mais. Como resultado, a substância activa foi também aprovada na Suíça desde 2016 – como adjunto da dose máxima tolerável de estatina (com/sem outras terapias de redução de lipídios) em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica grave ou com doença cardiovascular aterosclerótica clínica, bem como em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em cada caso sob a condição de uma redução adicional do colesterol LDL necessária.
Além disso, a seguinte frase pode ser encontrada na informação pericial original: “O efeito da Repatha sobre morbidade e mortalidade cardiovascular não foi demonstrado”. Na verdade, a questão permaneceu em aberto até 2017. Muito foi escrito sobre o assunto, muito foi conjecturado com base em dados exploratórios. Agora é claro: Evolocumab é capaz de reduzir a taxa de eventos cardiovasculares. Os resultados do ensaio da fase III chamado FOURIER foram recebidos positivamente no congresso. No entanto, o anticorpo não reduziu a taxa de mortalidade.
Redução de risco até 20%
27’564 doentes de alto risco com doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente evidente e um colesterol LDL de pelo menos 70 mg/dl resp. 1,8 mmol/l foram aleatorizados para receber ou evolocumab (na dose aprovada) ou placebo durante um período médio de observação de aproximadamente dois anos – em cada caso como adição à terapia de estatina existente com/sem ezetimibe. Em média, os participantes tinham 63 anos de idade e eram na sua maioria homens. De acordo com a definição de doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente evidente, 81,1% tinha um historial de enfarte do miocárdio, 19,4% tinha um AVC não hemorrágico e 13,2% tinha PAOD sintomático. Este foi, portanto, um estudo de prevenção secundária.
Também em FOURIER, os participantes conseguiram uma redução significativa de 59% no colesterol LDL com o inibidor PCSK9 em comparação com o placebo. Esta diferença foi, sem surpresas, significativa. No início do estudo, os valores medianos eram 92 mg/dl (quase 70% dos pacientes já estavam a ser tratados intensivamente com estatinas nesta altura) – após 48 semanas, eram 30 mg/dl (redução de 2,4 mmol/l para 0,78 mmol/l). A lipoproteína(a) familiar, que é um factor de risco independente para doenças cardiovasculares, também foi reduzida em 27% pelo anticorpo.
Ponto final primário: A adição de evolocumab reduziu significativamente o risco de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização para angina instável ou revascularização coronária. Globalmente, a redução do risco foi de 15%. Durante o período do estudo, tais eventos ocorreram em 11,3% dos doentes com placebo mais estatina, em comparação com 9,8% no grupo de comparação.
Ponto final secundário: Evolocumab foi também significativamente superior ao placebo ao considerar o ponto final secundário “mais difícil”, que incluía apenas morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou AVC. Especificamente, o risco aqui diminuiu 20%. Durante o período de observação do estudo, 7,4% contra 5,9% dos pacientes sofreram tais eventos.
O grau de redução do risco com administração de anticorpos aumentou ao longo do estudo, tanto nos pontos finais primários como secundários. Nos subitens enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e revascularização coronária, puderam ser observadas reduções de 21-27%, enquanto o risco de morte cardiovascular ou outra, considerado separadamente, não foi menor, nem as taxas de hospitalização devido à angina instável.
O benefício da evolocumab foi encontrado em todos os subgrupos pré-definidos importantes (incluindo idade, sexo, tipo de doença aterosclerótica). Os doentes com níveis já baixos de LDL na linha de base, ou seja, aqueles com um colesterol LDL mediano de 74 mg/dl (1,9 mmol/l), beneficiaram tanto como os do quartil mais elevado com níveis medianos de 126 mg/dl (3,3 mmol/l). O mesmo foi válido para as diferentes intensidades da terapia com estatina (com/sem ezetimibe) e para ambos os regimes de dosagem do anticorpo.
Perfil de segurança convence novamente
O conhecido bom perfil de segurança também foi confirmado em QUATROIER: houve um número igual de eventos adversos (graves) ou descontinuidades de estudo devido a efeitos secundários quando foram adicionados placebo e evolocumab. Embora raras, houve ligeiramente mais reacções no local de injecção no grupo evolocumab (2,1% vs. 1,6%, p<0,001). Cerca de 90% deles eram suaves. Não houve diferenças nos grupos de comparação no que diz respeito a diabetes recém-estabelecida ou reacções alérgicas.
Os acontecimentos neurocognitivos, que foram seguidos com particular atenção com base em observações anteriores, ocorreram em 1,6% e 1,5%, ou seja, com igual frequência. Isto contradiz o receio de que níveis particularmente baixos de colesterol LDL no sangue tenham um efeito negativo na cognição. O colesterol desempenha um papel incontestavelmente importante no funcionamento normal do cérebro e da memória. No entanto, o cérebro cobre as suas próprias necessidades, pelo que níveis baixos de colesterol LDL no sangue não criam problemas correspondentes. Outros resultados do ACC do chamado estudo EBBINGHAUS (com participantes de FOURIER) confirmam isto – também para o grupo com valores extremamente baixos de menos de 25 mg/dl após o fim da terapia.
Não foram encontrados anticorpos neutralizantes que levassem a uma perda de eficácia a longo prazo (ao contrário de outros estudos do campo).
Resultados sob a lupa
FOURIER fornece provas extensivas não só dos benefícios da inibição do PCSK9, mas também da hipótese de que a redução do colesterol LDL e a redução do risco coronário estão linearmente relacionadas (“quanto mais baixo, melhor”). Será isto suficiente para justificar os preços não negligenciáveis dos medicamentos da classe de substâncias activas? Finalmente, o benefício de morbidez não se traduziu num benefício de sobrevivência significativo.
Este último não é surpreendente, dizem os autores. Sabemos por outros estudos que, em comparação com a terapia de redução moderada dos lípidos, a redução adicional do colesterol LDL não teve efeito significativo na mortalidade cardiovascular. Além disso, sabe-se que o benefício clínico total só se manifesta após um certo atraso, pelo que as conclusões finais são tentadoras.
O que é certo é que o estudo fornece, pela primeira vez, dados sobre os pontos finais “duros” há muito esperados (e insistentemente exigidos) na área da inibição do PCSK9. Especialmente a redução de 20% do risco no resultado secundário, no que diz respeito apenas a eventos irreversíveis, foi recebida de forma muito positiva. Os resultados serão provavelmente em breve incorporados nas directrizes internacionais para a utilização desta classe de substâncias activas. Mesmo antes da apresentação no ACC, as principais conclusões positivas da FOURIER tinham sido divulgadas ao público, mas os detalhes foram retidos até ao congresso. Havia uma grande necessidade entre os peritos de conhecer e verificar os dados exactos.
Os valores LDL atingidos foram baixos, em alguns casos até muito baixos (ao nível dos recém-nascidos), o que os autores interpretam como significando que os pacientes beneficiam de uma redução maciça do colesterol LDL muito abaixo dos valores alvo actuais. No quartil mais baixo, foram atingidos valores de 22 mg/dl. Isto foi feito num período de estudo bastante curto para um estudo lipídico (em média, a maioria dos estudos neste campo demora cerca de cinco anos) – afinal, sabe-se que o benefício clínico total da redução da LDL só se torna aparente após um certo atraso. Isto também é confirmado pelas crescentes reduções de risco de FOURIER ao longo do tempo.
Originalmente, os pacientes deviam ser observados durante quatro anos, mas como a taxa de eventos estatisticamente exigida ocorreu muito mais cedo, o seguimento foi encurtado. Então, podemos esperar muito mais no futuro? Alguns peritos no congresso argumentaram nesse sentido. Numa extensão, será também examinada a segurança a longo prazo de alguns dos pacientes.
Houve preocupações sobre a taxa de eventos: como mencionado, apesar dos baixos níveis de colesterol, foi significativamente superior ao esperado e resultou em que o ensaio foi mais curto do que o planeado. Deve haver aqui outros factores de risco envolvidos (para além do colesterol LDL, que é sem dúvida muito relevante de um ponto de vista etiológico) que precisam de ser investigados mais de perto.
Valores-alvo vs. abordagem adaptada à dose
Não menos importante devido às directrizes europeias e americanas concorrentes, a importância da redução absoluta versus a redução relativa dos lípidos foi também um tema do congresso. “Tratar para atingir” ou “disparar e esquecer”, era a questão, como tantas vezes antes. O benefício está mais estreitamente relacionado com a redução absoluta, como supôs o chefe do estudo FOURIER, Dr. Marc S. Sabatine, ou apenas com a redução percentual do colesterol LDL? Há muito a dizer sobre a interpretação anterior, o que significa que os valores-alvo ganham novamente em importância. Porque: Quando pacientes no quartil mais baixo com uma redução de 74 para 22 mg/dl têm o mesmo benefício que os do quartil mais alto com valores originais de 126 mg/dl, o que significa que o benefício por redução é de 1 mmol/l até cerca de 20 mg/dl é consistente – ou por outras palavras, a curva do evento não declina em forma de J, mas linearmente. Uma redução tão baixa quanto possível parece assim sensata, uma vez que é eficiente e (como FOURIER provou novamente) segura.
E os custos?
A questão do preço permanece em aberto. Os custos limitam a utilização dos novos agentes, razão pela qual não chegam a todos os pacientes que poderiam realmente beneficiar deles. A chefe do estudo, Dra. Sabatine, também acredita que as análises de custos são indicadas. Os dados do mundo real poderiam fornecer informações adicionais neste contexto.
O Número Necessário para Tratar (NNT) em QUATRO anos foi de 50 após três anos, pelo que teve de tratar 50 pacientes com evolocumab para proteger um deles dos eventos cardiovasculares mencionados. Um NNT de 50 também foi encontrado em IMPROVE-IT (estudo ezetimibe), mas muito mais tarde, após seis a sete anos. É provável que as curvas do evento em QUATRO anos divirjam ainda mais durante este período (NNT de 30 após cinco anos, como suspeita a Dra. Sabatine, líder do estudo, ou ainda mais baixo em grupos de alto risco?). Isto sublinharia a eficiência da terapia e tenderia a justificar um preço mais elevado.
Consequentemente, o objectivo é definir mais precisamente os pacientes de alto risco que mais beneficiarão da inibição do PCSK9 e assegurar que recebem a substância de que necessitam. Isto foi acordado em discussões no congresso. Foi proposto para ser utilizado principalmente em pacientes com hipercolesterolemia familiar, aqueles com intolerância (verdadeira) à estatina, e em pacientes com enfarte de muito alto risco com doença coronária progressiva (se os valores alvo não forem atingidos).
Mensagens Take-Home
A redução do colesterol LDL reduz o risco de eventos futuros em doentes com doenças cardiovasculares. Esta relação está bem documentada no âmbito da terapia com estatinas. Desde IMPROVE-IT, este tem sido também o caso de ezetimibe, um medicamento de uma classe diferente (embora o benefício clínico global fosse bastante pequeno). Mas e quanto às “estrelas cadentes” da terapia lipídica, os inibidores PCSK9? Isso foi incerto durante muito tempo. O estudo FOURIER proporciona clareza e convence o público especializado no Congresso do ACC em Washington.
Fonte: American College of Cardiology (ACC) 2017 Sessões Científicas, 17-19 de Março de 2017, Washington D.C.
Literatura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 17 de Março de 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47
