Réduction du cholestérol LDL en plus des statines

Pour prévenir l’athérosclérose et les risques qui y sont associés, il est recommandé de traiter systématiquement les facteurs de risque cardiovasculaire, notamment en réduisant les taux élevés de cholestérol LDL. Outre la modification du mode de vie et les statines, un large éventail de nouveaux médicaments hypolipémiants est disponible, notamment l’ézétimibe, les inhibiteurs de PCSK9 et l’acide bempédoïque. Ceux-ci peuvent être envisagés en tant que traitements combinés après une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

La dyslipidémie est fréquente chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et, comme l’hypertension, le tabagisme et l’obésité, elle contribue de manière significative au risque (cardio)vasculaire [1]. La meilleure prévention des changements artériosclérotiques est de traiter ou d’éviter ces risques. Le bénéfice préventif est d’autant plus élevé que l’on peut réduire un facteur de risque à un stade précoce, a expliqué le Dr Anja Vogt, médecin-chef à la clinique médicale et polyclinique de l’hôpital de l’université de Munich [2]. La réduction du cholestérol LDL joue un rôle important à cet égard [3]. Lorsque le cholestérol LDL (“Low Density Lipoprotein”) circule en trop grande quantité dans le sang, il se dépose sur les parois des vaisseaux, ce qui provoque l’athérosclérose. Si le taux de LDL n’est que légèrement élevé, un changement des habitudes alimentaires et d’activité physique peut suffire à réduire le risque. Toutefois, en cas de taux très élevés ou si les mesures de style de vie ne suffisent pas, un traitement médicamenteux doit être mis en place [3].

Lignes directrices ESC/EAS : valeurs cibles de LDL-C adaptées au risque

Une étude antérieure a démontré qu’une réduction du cholestérol LDL de 1 mmol/l (39 mg/dl) par un traitement aux statines réduisait le taux d’événements cardiovasculaires (AVC, infarctus du myocarde) d’environ 20% [3,4]. Et une analyse groupée récente de grandes études sur les lipides menées au cours des trois dernières décennies montre également qu’il est prouvé que la réduction du cholestérol LDL réduit les événements cardiovasculaires [5]. Les directives actuelles de la Société européenne de cardiologie (ESC) et de la Société européenne d’athérosclérose (EAS) recommandent d’adapter les valeurs cibles concrètes de LDL au profil de risque cardiovasculaire des patients [6]. Chez les patients à risque cardiovasculaire élevé et très élevé, une réduction d’au moins 50% par rapport à la valeur initiale du LDL-C doit être obtenue. Selon l’ESC/EAS, les patients présentant un diabète sans lésions des organes terminaux et une durée de la maladie ≥10 ans ou un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire sont classés à haut risque, tandis que les patients présentant un diabète de type 2 de longue date avec des lésions des organes terminaux et ≥3 facteurs de risque principaux sont classés à très haut risque, par analogie avec les patients atteints d’une maladie vasculaire athéroscléreuse (maladie coronarienne, maladie veineuse périphérique).

Approche “Treat to target” : utiliser les hypolipémiants modernes

Le traitement initial recommandé pour réduire le LDL-C est une statine. Un contrôle du statut lipidique doit être effectué au plus tard après trois mois [7]. Si les taux de LDL-cholestérol visés ne sont pas atteints par un traitement par statine seule, des thérapies combinées avec les nouveaux agents hypolipémiants peuvent être envisagées (Fig. 1).

L’ézétimibe exerce des effets hypolipémiants en inhibant le transport des lipides de l’intestin vers le sang en se liant à la protéine de transport NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like). Dans l’étude IMPROVE-IT, la simvastatine 40 mg/jour plus l’ézétimibe 10 mg/jour a permis de réduire le LDL-C de près de 23% par rapport à la simvastatine 40 mg/jour, ce qui s’est accompagné d’une réduction d’environ 6% des événements cardiovasculaires tout en étant bien toléré [8].

L’évolocumab est un anticorps monoclonal appartenant au groupe des inhibiteurs de PCSK9. L’étude FOURIER a démontré une réduction significative des événements cardiovasculaires. Cette étude randomisée contrôlée en double aveugle a inclus 27 564 patients présentant des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses et des taux de LDL-C ≥1,8 mmol/l et traités par statines. Les participants ont reçu de l’évolocumab (soit 140 mg toutes les 2 semaines, soit 420 mg par mois) ou un placebo équivalent en injection sous-cutanée. Après 48 semaines, le pourcentage moyen de réduction du LDL-cholestérol avec l’évolocumab était de 59% (d’une valeur initiale moyenne de 2,4 mmol/l à 0,78 mmol/l), ce qui montre une supériorité significative de l’inhibiteur de PCSK9 par rapport au placebo (p<0,001) [9]. Le risque lié au critère d’évaluation principal – une combinaison de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, d’hospitalisation pour angine de poitrine instable ou de revascularisation coronarienne – a été significativement réduit par le traitement à l’évolocumab (hazard ratio [HR]Le bras évolocumab s’est également avéré significativement supérieur au placebo en termes de réduction du risque pour le principal critère d’évaluation secondaire (HR 0,80 ; IC à 95% : 0,73-0,88 ; p<0,001) [9]. Il n’y a pas eu de différence notable entre les bras de l’étude en ce qui concerne les événements indésirables.

L’Inclisiran est une préparation d’ARN “small interfering” qui provoque une inactivation de la traduction de l’ARNm de PCSK9 en la protéine associée. Ainsi, l’inclisiran inhibe la production hépatique de PCSK9. Dans les études ORION-10 et ORION-11, une réduction d’environ 50% du LDL-C a été obtenue chez des patients souffrant d’une maladie athérosclérotique et/ou d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote grâce à l’utilisation de cette substance active innovante, tout en étant très bien tolérée [11].

L’acide bempédoïque fait également partie des nouveaux agents hypolipémiants. Le métabolite actif de l’acide bempédoïque inhibe l’enzyme ATP-citrate-lyase, qui est impliquée dans la biosynthèse du cholestérol dans le foie. L’étude CLEAR-HARMONY a montré une réduction du cholestérol LDL d’environ 18% chez des patients souffrant d’une maladie athérosclérotique sous-jacente et/ou d’une hypercholistérinémie familiale hétérozygote, qui recevaient déjà une statine et présentaient des valeurs initiales de LDL-C ≥70 mg/dL. Dans une étude d’observation menée chez des patients présentant une hypercholestérolémie et un risque cardiovasculaire élevé avec une dose maximale de statines tolérée, l’ézétimibe ajouté a entraîné une réduction supplémentaire de 23% du LDL-C, l’acide bempédoïque ajouté a entraîné une réduction supplémentaire de 17% et l’association d’acide bempédoïque et d’ézétimibe a permis d’obtenir une réduction de 36%. (Fig. 2) [10].

Congrès : la diabétologie sans frontières

Littérature :

Gesellschaft (DDG) und diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe (Hrsg.), erschienen zum Weltdiabetestag am 14.11.2022.
«Diabetes mellitus und Fettstoffwechselerkrankungen: Update 2023», Dr. med. Anja Vogt, Diabetologie grenzenlos, 03.02.2023.
“Réduction du cholestérol LDL pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux”, DGN, 11.05.2022.
Baigent C, et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366 (9493): 1267–1278.
Landmesser U, et al.: 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39 (14): 1131–1143.
Mach F, et al : ESC Scientific Document Group. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemia : lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020 ; 41 : 111-188.
“Behandlungsleitfaden Lipidmanagement”, Diabetologen Hessen eG, statut, 08.04.2022.
Cannon CP, et al : Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. NEJM 2015 ; 372 : 2387-2397.
Sabatine MS, et al ; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 2017 ; 376(18) : 1713-1722.
Ballantyne CM, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol2020; 27(6): 593–603.
Ray KK, et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. NEJM 2020;
382: 1507–1519.
Ference BA, et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 8(32): 2459–2472.
Rosemann A, et al.: Hyperlipidämie. Medix Guideline, zuletzt geändert: 01/2022.
Ray KK, et al.: Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM 2019; 380(11): 1022–1032.