Reducción del colesterol LDL además de las estatinas

Para prevenir la arteriosclerosis y los riesgos asociados, se recomienda un tratamiento coherente de los factores de riesgo cardiovascular, lo que incluye, en particular, la reducción de los niveles elevados de colesterol LDL. Además de la modificación del estilo de vida y las estatinas, existe una amplia gama de nuevos fármacos hipolipemiantes entre los que elegir, como la ezetimiba, los inhibidores de la PCSK9 y el ácido bempedoico. Éstas pueden considerarse terapias combinadas bajo una evaluación individual de riesgos y beneficios.

La dislipidemia es frecuente en las personas con diabetes de tipo 2 y, al igual que la hipertensión, el tabaquismo y la obesidad, contribuye significativamente al riesgo (cardio)vascular [1]. La mejor prevención de los cambios ateroscleróticos es tratar o evitar estos riesgos. El beneficio preventivo es tanto mayor si se puede reducir un factor de riesgo en una fase temprana, explicó la Dra. med. Anja Vogt, médico jefe de la Clínica Médica y Policlínica del Hospital Universitario de Múnich [2]. La reducción del colesterol LDL desempeña un papel importante en este sentido [3]. Si circula demasiado colesterol LDL (“lipoproteína de baja densidad”) en la sangre, se deposita en las paredes de los vasos, provocando aterosclerosis. Si los niveles de LDL son sólo ligeramente elevados, un cambio en la dieta y en los hábitos de ejercicio puede ser suficiente para reducir el riesgo. Sin embargo, en caso de valores muy elevados o si las medidas relacionadas con el estilo de vida no son suficientes, debe administrarse un tratamiento farmacológico [3].

Directrices ESC/EAS: valores objetivo de LDL-C adaptados al riesgo

Un estudio anterior demostró que la reducción del colesterol LDL en 1 mmol/l (39 mg/dl) con el tratamiento con estatinas reducía la tasa de eventos cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio) en aproximadamente un 20% [3,4]. Y un reciente análisis conjunto de grandes estudios sobre lípidos de las últimas tres décadas también muestra que reducir el colesterol LDL ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares [5]. Las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) recomiendan que los valores objetivo específicos de LDL se adapten al perfil de riesgo cardiovascular de los pacientes [6]. En los pacientes con riesgo cardiovascular alto y muy alto, debe conseguirse una reducción del LDL-C basal de al menos el 50%. Según la ESC/EAS, los pacientes con diabetes sin daño en los órganos finales y una duración de la enfermedad de ≥10 años o un factor de riesgo cardiovascular adicional se clasifican como de alto riesgo, mientras que los pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución con daño en los órganos finales y ≥3 factores de riesgo importantes se clasifican como de muy alto riesgo, de forma análoga a los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica (ECC, pAVD).

Concepto “tratar según el objetivo”: uso de los modernos hipolipemiantes

La terapia con estatinas se recomienda como medicación inicial para la reducción del LDL-C. El estado lipídico debe comprobarse a los tres meses como máximo [7]. Si los niveles objetivo de colesterol LDL no se alcanzan sólo con el tratamiento con estatinas, pueden considerarse terapias combinadas con los nuevos agentes hipolipemiantes (Fig. 1) .

La ezetimiba induce efectos hipolipemiantes al inhibir el transporte de lípidos del intestino a la sangre mediante la unión a la proteína transportadora NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like). En el estudio IMPROVE-IT, la simvastatina 40 mg/día más ezetimiba 10 mg/día logró una reducción de casi el 23% del LDL-C en comparación con la simvastatina 40 mg/día, lo que se asoció a una reducción de los acontecimientos cardiovasculares de aproximadamente el 6%, al tiempo que se toleraba bien [8].

El evolocumab es un anticuerpo monoclonal del grupo de los inhibidores de la PCSK9. El estudio FOURIER demostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares. Este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado incluyó a 27 564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y niveles de LDL-C de ≥1,8 mmol/l que fueron tratados con estatinas. Los participantes recibieron evolocumab (140 mg cada 2 semanas o 420 mg al mes) o un placebo equivalente en forma de inyección subcutánea. Tras 48 semanas, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL con evolocumab fue del 59% (de una media basal de 2,4 mmol/l a 0,78 mmol/l), lo que hizo que el inhibidor de la PCSK9 fuera significativamente superior al placebo (p<0,001) [9]. El riesgo para el criterio de valoración principal -un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria- se redujo significativamente con el tratamiento con evolocumab (cociente de riesgos instantáneos [HR], 0,85; IC 95%: 0,79-0,92; p<0,001) y también en términos de reducción del riesgo para el principal criterio de valoración secundario, el brazo de evolocumab demostró ser significativamente superior al placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,73-0,88; p<0,001) [9]. No hubo diferencias significativas en los acontecimientos adversos entre los brazos del estudio.

Inclisiran es un preparado de ARN “pequeño interferente” que provoca la inactivación de la traducción del ARNm de la PCSK9 en la proteína asociada. Así, el includeisiran inhibe la producción hepática de PCSK9. En los estudios ORION-10 y ORION-11, el uso de esta sustancia activa innovadora en pacientes con enfermedad aterosclerótica subyacente y/o hipercolesterolemia familiar heterocigota condujo a una reducción del LDL-C de alrededor del 50% y a una tolerabilidad muy buena [11].

El ácido bempedoico es también uno de los nuevos agentes hipolipemiantes. El metabolito activo del ácido bempedoico inhibe la enzima ATP citrato liasa, que interviene en la biosíntesis del colesterol en el hígado. El estudio CLEAR-HARMONY mostró una reducción del colesterol LDL de alrededor del 18% en pacientes con enfermedad aterosclerótica subyacente y/o hipercolesterolemia familiar heterocigota que ya estaban recibiendo una estatina y tenían unos niveles basales de LDL-C de ≥70 mg/dL. En un estudio observacional en pacientes con hipercolesterolemia y alto riesgo cardiovascular con la dosis máxima tolerada de estatinas, la ezetimiba como tratamiento complementario produjo una reducción adicional del 23% del LDL-C, el ácido bempedoico como tratamiento complementario produjo una reducción adicional del 17% y con la combinación de ácido bempedoico y ezetimiba se consiguió una reducción del 36%. (Fig. 2) [10].

Congreso: Diabetologie grenzenlos

Literatura:

1. Gesellschaft (DDG) und diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe (Hrsg.), erschienen zum Weltdiabetes­tag am 14.11.2022.
2. «Diabetes mellitus und Fettstoffwechselerkrankungen: Update 2023», Dr. med. Anja Vogt, Diabetologie grenzenlos, 03.02.2023.
3. «LDL-Cholesterin-Senkung zur Sekundärprävention von Schlaganfällen», DGN, 11.05.2022.
4. Baigent C, et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366 (9493): 1267–1278.
5. Landmesser U, et al.: 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39 (14): 1131–1143.
6. Mach F, et al.: ESC Scientific Document Group. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111–188.
7. «Behandlungsleitfaden Lipidmanagement», Diabetologen Hessen eG, Status, 08.04.2022.
8. Cannon CP, et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. NEJM 2015; 372: 2387–2397.
9. Sabatine MS, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 2017; 376(18): 1713–1722.
10. Ballantyne CM, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol2020; 27(6): 593–603.
11. Ray KK, et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. NEJM 2020;
    382: 1507–1519.
12. Ference BA, et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 8(32): 2459–2472.
13. Rosemann A, et al.: Hyperlipidämie. Medix Guideline, zuletzt geändert: 01/2022.
14. Ray KK, et al.: Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM 2019; 380(11): 1022–1032.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(3): 22–24