Redução do colesterol LDL para além das estatinas

Para prevenir a arteriosclerose e os riscos associados, recomenda-se um tratamento consistente dos factores de risco cardiovascular – o que inclui, em particular, a redução dos níveis elevados de colesterol LDL. Para além da modificação do estilo de vida e das estatinas, existe uma vasta gama de novos medicamentos para reduzir os lípidos, incluindo ezetimibe, inibidores PCSK9 e ácido bempedóico. Estas podem ser consideradas como terapias combinadas sob avaliação individual de risco-benefício.

A dislipidemia é comum em pessoas com diabetes tipo 2 e, tal como a hipertensão, o tabagismo e a obesidade, contribui significativamente para o risco (cardio)vascular [1]. A melhor prevenção de alterações ateroscleróticas é tratar ou evitar estes riscos. O benefício preventivo é ainda maior se conseguir reduzir um factor de risco numa fase inicial, explicou a Dra. med. Anja Vogt, médica sénior da Clínica Médica e Policlínica do Hospital da Universidade de Munique [2]. A redução do colesterol LDL desempenha um papel importante neste contexto [3]. Se demasiado colesterol LDL (“Low Density Lipoprotein”) circular no sangue, este é depositado nas paredes dos vasos, causando aterosclerose. Se os níveis de LDL estiverem apenas ligeiramente elevados, uma mudança na dieta e hábitos de exercício pode ser suficiente para reduzir o risco. No entanto, no caso de valores altamente elevados ou se as medidas de estilo de vida não forem suficientes, deve ser administrada terapia medicamentosa [3].

Orientações ESC/EAS: valores-alvo LDL-C adaptados ao risco

Um estudo anterior mostrou que a redução do colesterol LDL em 1 mmol/l (39 mg/dl) com a terapia com estatina reduziu a taxa de eventos cardiovasculares (AVC, ataque cardíaco) em cerca de 20% [3,4]. E uma recente análise conjunta de grandes estudos lipídicos durante as últimas três décadas mostra também que a redução do colesterol LDL tem demonstrado reduzir os eventos cardiovasculares [5]. As actuais directrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) recomendam que os valores-alvo específicos da LDL sejam adaptados ao perfil de risco cardiovascular dos pacientes [6]. Em doentes com risco cardiovascular elevado e muito elevado, deve ser alcançada uma redução do LDL-C de base de pelo menos 50%. De acordo com ESC/EAS, os pacientes com diabetes sem danos de órgãos terminais e com uma duração da doença de ≥10 anos ou um factor de risco cardiovascular adicional são classificados como de alto risco, enquanto os pacientes com diabetes de tipo 2 de longa duração com danos de órgãos terminais e ≥3 os principais factores de risco são classificados como de risco muito elevado, análogo aos pacientes com doença vascular aterosclerótica (CHD, pAVD).

Conceito “Treat to target”: utilização de agentes modernos de redução de lípidos

A terapia com estatina é recomendada como medicação inicial para a redução do LDL-C. O estado lipídico deve ser verificado após três meses, o mais tardar [7]. Se os níveis visados de colesterol LDL não forem alcançados apenas pela terapia com estatina, podem ser consideradas terapias combinadas com os agentes mais recentes de redução dos lípidos (Fig. 1) .

Ezetimibe induz efeitos lipídicos ao inibir o transporte de lípidos do intestino para o sangue através da ligação à proteína de transporte NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like). No estudo IMPROVE-IT, a sinvastatina 40 mg/dia mais ezetimibe 10 mg/dia conseguiu uma redução de quase 23% no LDL-C em comparação com a sinvastatina 40 mg/dia, que estava associada a uma redução dos eventos cardiovasculares de cerca de 6% enquanto era bem tolerada [8].

Evolocumab é um anticorpo monoclonal do grupo de inibidores PCSK9. O estudo FOURIER demonstrou uma redução significativa dos eventos cardiovasculares. Este ensaio aleatório, duplo-cego e controlado incluiu 27.564 doentes com doença cardiovascular aterosclerótica e níveis de LDL-C de ≥1,8 mmol/l que foram tratados com estatinas. Os participantes receberam evolocumab (140 mg cada 2 semanas ou 420 mg mensais) ou um placebo equivalente como injecção subcutânea. Após 48 semanas, a percentagem média de redução do colesterol LDL com evolocumab foi de 59% (de uma linha de base média de 2,4 mmol/l a 0,78 mmol/l), tornando o inibidor PCSK9 significativamente superior ao placebo (p<0,001) [9]. O risco para o ponto final primário – um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização para angina instável ou revascularização coronária – foi significativamente reduzido pelo tratamento com evolocumab (hazard ratio [HR]0,85; 95% CI: 0,79-0,92; p<0,001) e também em termos de redução do risco para o parâmetro secundário principal, o braço evolocumab provou ser significativamente superior ao placebo (HR 0,80; 95% CI: 0,73-0,88; p<0,001) [9]. Não houve diferenças significativas nos acontecimentos adversos entre as armas do estudo.

Inclisiran é uma preparação de RNA “pequeno interferente” que causa inactivação da tradução do mRNA PCSK9 para a proteína associada. Assim, o includeisiran inibe a produção hepática do PCSK9. Nos estudos ORION-10 e ORION-11, a utilização desta substância activa inovadora em doentes com doença aterosclerótica subjacente e/ou hipercolesterolemia heterozigótica familiar levou a uma redução do LDL-C de cerca de 50% e a uma muito boa tolerância [11].

O ácido bempedóico é também um dos mais recentes agentes de redução de lipídios. O metabolito activo do ácido bempedóico inibe a enzima ATP citrato lisase, que está envolvida na biossíntese do colesterol no fígado. O estudo CLEAR-HARMONY mostrou uma redução do colesterol LDL de cerca de 18% em pacientes com doença aterosclerótica subjacente e/ou hipercolisterinemia familiar heterozigótica que já estavam a receber uma estatina e tinham níveis de base de colesterol LDL de ≥70 mg/dL. Num estudo observacional em doentes com hipercolesterolemia e alto risco cardiovascular com dose máxima tolerada de estatina, o ezetimibe como suplemento resultou numa redução adicional de 23% no LDL-C, o ácido bempedóico como tratamento adicional resultou numa redução adicional de 17% e com a combinação de ácido bempedóico e ezetimibe foi alcançada uma redução de 36%. (Fig. 2) [10].

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Literatura:

Gesellschaft (DDG) und diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe (Hrsg.), erschienen zum Weltdiabetestag am 14.11.2022.
«Diabetes mellitus und Fettstoffwechselerkrankungen: Update 2023», Dr. med. Anja Vogt, Diabetologie grenzenlos, 03.02.2023.
«LDL-Cholesterin-Senkung zur Sekundärprävention von Schlaganfällen», DGN, 11.05.2022.
Baigent C, et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366 (9493): 1267–1278.
Landmesser U, et al.: 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39 (14): 1131–1143.
Mach F, et al.: ESC Scientific Document Group. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111–188.
«Behandlungsleitfaden Lipidmanagement», Diabetologen Hessen eG, Status, 08.04.2022.
Cannon CP, et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. NEJM 2015; 372: 2387–2397.
Sabatine MS, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 2017; 376(18): 1713–1722.
Ballantyne CM, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol2020; 27(6): 593–603.
Ray KK, et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. NEJM 2020;
382: 1507–1519.
Ference BA, et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 8(32): 2459–2472.
Rosemann A, et al.: Hyperlipidämie. Medix Guideline, zuletzt geändert: 01/2022.
Ray KK, et al.: Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM 2019; 380(11): 1022–1032.